DERIVADOS DE ÁCIDO CICLOHEXILACÉTICO SUSTITUIDOS.

Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos de fórmula general I,

donde - - - - representa un enlace C-C simple o doble; R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); o los grupos R 1 y R 2 representan conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR 10 CH2CH2 o (CH2)3-6, siendo R 10 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3- clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4- fluorofenilo, 2-fluor-4-clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3,5- bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4- metiltiofenilo, 5-fluor-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometil o 4-bromo-2- metilfenilo; R 4 R 6 representa -(CR 6 R 7 )nR 8 , siendo n igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR 9 ; R 7 o R 6 y R 7 forman un anillo (CH2)kCHR 8 (CH2)m, siendo k = 1, 2 o 3 y m = 1 o 2; significa cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 8 representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 9 R 5 representa H o -(CH2)IR 8 , siendo I igual a 1, 2 o 3, o junto con R 4 representa CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR 11 CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R 11 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables

- 1

La presente invención se refiere a derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos para la producción de medicamentos.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides-µ clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia del dolor severo a muy severo y tienen gran importancia para la terapia del dolor. No obstante, además de influir en el receptor opiode-µ, puede resultar ventajoso influir también en otros receptores opioides, en particular el receptor ORL-1, ya que los opioides-µ puros también presentan efectos secundarios no deseables, como estreñimiento y depresión respiratoria, y además pueden producir dependencia. Los receptores opioides ,  y ORL-1 también intervienen en fenómenos de dolor (Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 en: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

También es sabido que inflir en la reabsorción de la serotonina y/o de la noradrenalina puede tener consecuencias positivas en el espectro de los efectos y los efectos secundarios de los opioides (por ejemplo: tramadol, véase Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 en: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

El receptor ORL1 interviene además en la regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp. 1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo de una revista especializada de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy probablemente podría desempeñar una función. Entre otros se mencionan: analgesia, estimulación y regulación de la alimentación, influencia en agonistas- como la morfina, tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, provocación de erecciones, diuresis, antinatriuresis, metabolismo electrolítico, presión arterial, enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes en las vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia urinaria). También se discute la utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración conjunta con opioides) o nootrópicos.

Los documentos EP-A-1 323 710 y US 2003/236250 dan a conocer derivados de ácido ciclohexilacético. En el estado actual de la técnica (WO 02090317) se conocen compuestos estructuralmente similares que tienen afinidad por el receptor ORL-1. Hasta la fecha no se ha descrito ninguna influencia de esta clase de estructura en la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina.

El objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema receptor opioide y, en consecuencia, que fueran adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado actual de la técnica o para ser utilizados en las indicaciones mencionadas en éste. Los compuestos también debían influir en la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos de fórmula general I,

**(Ver fórmula)**

en la que

- --- representa un enlace C-C simple o doble;

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

o los grupos R1 y R2 representan conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2)3-6,

siendo R10 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluor-4clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4fluor-3-clorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 5-fluor-2metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometil o 4-bromo-2-metilfenilo;

R4 representa -(CR6R7)nR8, siendo n igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

R6 representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R7 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR9;

o R6 y R7 forman un anillo (CH2)kCHR8(CH2)m, siendo k = 1, 2 o 3 y m = 1

o 2;

R8 significa cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R9 representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R5 representa H o -(CH2)IR8, siendo I igual a 1, 2 o 3, o junto con R4 representa CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6;

siendo R11 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en...

1. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos de fórmula general I,

**(Ver fórmula)**

5 donde

- ---representa un enlace C-C simple o doble;

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

o los grupos R1 y R2 representan conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, 15 CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2)3-6,

siendo R10 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no 25 sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); naftilo, antracenilo,

tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, 2fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4difluorofenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4fluorofenilo, 2-fluor-4-clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3,5bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4metiltiofenilo, 5-fluor-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometil o 4-bromo-2metilfenilo;

R4 representa -(CR6R7)nR8, siendo n igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

R6 representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R7 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o COOR9;

o R6 y R7 forman un anillo (CH2)kCHR8(CH2)m, siendo k = 1, 2 o 3 y m = 1

o 2;

R8 significa cicloalquilo(C3-8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R9 representa H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

R5 representa H o -(CH2)IR8, siendo I igual a 1, 2 o 3, o junto con R4 representa CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6;

siendo R11 igual a H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables.

2. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH

R10

CH2CH2NR10CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

3. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, CH3 o H, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo.

4. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 representa ciclopentilo, ciclohexilo, naftilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo o piridilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C5-6), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-2) saturado y no ramificado; fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4bromofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2

trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 2cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluor-4-clorofenilo, 4-fluor-3clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4bromo-3-fluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4fenoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 5-fluor-2metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilo o 4-bromo-2-metilfenilo;

en particular

R3 representa naftilo, tiofenilo o piridilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C5-6), fenilo, naftilo, tiofenilo, piridilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-2) saturado y no ramificado; fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 3metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2,3diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2fluor-3-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluor-4clorofenilo, 4-fluor-3-clorofenilo, 4-fluor-3-metilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4fluor-3-clorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2metiltiofenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo o 4-cloro-3-trifluorometilo.

5. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 representa piridilo, fenilo, 3fluorofenilo o 4-fluorofenilo.

6. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R6 representa H y R7 representa H, CH3 o COOR9, o R6 y R7 forman un anillo (CH2)kCHR8(CH2)m, siendo k = 1, 2 o 3 y m = 1 o 2.

7. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R5 es igual a H.

8. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R8 representa ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

en particular

R8 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

9. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R8 representa fenilo o indolilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple.

10. Derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según una de las reivindicaciones 1-9 del siguiente grupo:

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)acetilamino]-3-(1H-indol-3il)propanoato de metilo, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(3-fenilpropil)acetamida, clorhidrato

N-bencil-2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)acetamida, clorhidrato 2-[2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)acetilamino]-3-(1H-indol-3il)propanoato de metilo, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-fenetil-acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(4-fluorobencil)acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(2-trifluorometilbencil)acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(4-fluorofenil)acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(4-fenilbutil)acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-(1H-indol-3-ilmetil)acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[4-(1H-indol-3il)butil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[3-(1H-indol-3il)propil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[5-(1H-indol-3il)pentil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexiliden)-N-[6-(1H-indol-3il)hexil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-(3fenilpropil)acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-[2-(1H-indol-3-il)-1

metiletil]-acetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexiliden)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexiliden)-N-(3-fenilpropil)acetamida,

clorhidrato 2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-(3-fenilpropil)

acetamida, clorhidrato 2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexiliden]-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]-acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(2-trifluorometil-bencil)acetamida,

clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(3-fenilpropil)acetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-fenetilacetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(4-fenilbutil)acetamida, clorhidrato 2-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetilamino]-3-(1H-indol-3

il)propanoato de metilo, clorhidrato

2-[2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)acetilamino]-3-(1H-indol-3il)propanoato de potasio, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(1H-indol-3-ilmetil)acetamida,

clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[4-(1H-indol-3-il)butil]acetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[3-(1H-indol-3-il)propil]acetamida,

clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[5-(1H-indol-3-il)pentil]acetamida,

clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)-1-metiletil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-N-(3-fenilpropil)acetamida,

clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-[6-(1H-indol-3-il)hexil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]

acetamida, clorhidrato 2-[4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexil]-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]acetamida, clorhidrato

2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-(3-fenilpropil)acetamida,

clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexil)-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]

acetamida, clorhidrato 2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]-N-(3-fenilpropil)acetamida, clorhidrato

2-[4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexil]-N-[2-(1H-indol-3-il)-1metiletil]acetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-fenilacetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(4-fluorofenil)acetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-p-tolilacetamida, clorhidrato 2-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-N-(4-metoxifenil)acetamida, clorhidrato

**(Ver fórmula)**

que en caso dado se reducen para obtener los compuestos según la invención de fórmula Ib

**(Ver fórmula)**

preferiblemente mediante hidrogenación catalítica heterogénea con catalizadores de paladio o platino o mediante hidrogenación catalizada homogéneamente con catalizadores de rodio; o

(ii) los ésteres de ácido fosfonoacético se someten a reacción directamente en presencia de una base fuerte, preferentemente nBuLi, y una anilina para obtener los compuestos según la invención de fórmula Ic

**(Ver fórmula)**

o

(iii) los ésteres de ácido fosfonoacético se someten a reacción con derivados de ciclohexano-1,4-diona en presencia de una base fuerte, 5 preferentemente terc-butilato de potasio, hidruro de sodio o butil-litio, y, después de someter los productos a hidrólisis de éster utilizando reactivos deshidratantes, preferentemente carbodiimida, los productos se someten a reacción con aminas de fórmula R4R5NH y a continuación, en presencia de HNR01R02, con un cianuro, preferiblemente cianuro de potasio o TMSC, y finalmente con reactivos organometálicos, preferentemente reactivos de Grignard o de organolitio de fórmula metalR3, para obtener los compuestos según la invención de fórmula Ia

**(Ver fórmula)**

que en caso dado se reducen para obtener los compuestos según la invención de fórmula Ib

**(Ver fórmula)**

preferiblemente mediante hidrogenación catalítica heterogénea con catalizadores de paladio o platino o mediante hidrogenación catalizada homogéneamente con catalizadores de rodio.

20 12. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según la reivindicación 11, alternativa (i), caracterizado porque, a continuación de la reacción con un éster de ácido fosfonoacético, el enlace doble se reduce, preferiblemente mediante hidrogenación catalítica heterogénea con catalizadores de paladio o platino o mediante hidrogenación catalizada homogéneamente con catalizadores de rodio.

13. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido ciclohexilacético sustituidos según la reivindicación 11, alternativa (iii), caracterizado porque, a continuación de la reacción con las aminas de fórmula R4R5NH, el enlace doble se reduce, preferiblemente mediante hidrogenación catalítica heterogénea con catalizadores de paladio o platino o mediante hidrogenación catalizada homogéneamente con catalizadores de rodio.

14. Medicamento que contiene al menos un derivado de ácido ciclohexilacético sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 10 y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

15. Utilización de un derivado de ácido ciclohexilacético sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico; o para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresión, catalepsia, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.