DERIVADOS DE 4H-1,2,4-TRIAZIN-5-ONAS, SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN COMO RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA DE TIPO NICOTÍNICOS ALFA 7.

Compuesto que responde a la formula (I) **Fórmula** en la que R1 representa un grupo heteroarilo o arilo,

estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los atomos de halogeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ; R2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4); R3 representa: - un grupo -(CH2)n-NR4R5 en el que n es igual a 2, 3 o 4 y R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), o cicloalquilo de (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el atomo de nitrogeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o - un grupo -(CH2)mR6 en el que m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al menos un atomo de nitrogeno y esta unido al nucleo de triazina por un atomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo (C1-C4); o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el atomo de nitrogeno que les transporta, un heterocicloalquilo (C5-C9) que comprende 2 atomos de nitrogeno; con la condicion que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultaneamente un metilo ; en estado de base o de sal de adicion de acido, asi como en estado de hidrato o de solvato

La invención se refiere a derivados de triazinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

Los compuestos de la invención son nuevos ligandos de receptores de acetilcolina de tipo nicotínico. Estos compuestos se caracterizan más particularmente porque son ligandos de receptores nicotínicos de tipo º7.

La presente invención tiene por objetivo los compuestos que responden a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);

R3 representa:

un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que

n es igual a 2, 3 o 4 y

R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4),

o cicloalquilo (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno

que los lleva, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o

un grupo –(CH2)mR6 en el que

m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y

R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al

menos un átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno

o varios grupos alquilo (C1-C4),

o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un heterocicloalquilo C5-C9) que comprende 2 átomos de nitrógeno;

a condición de que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultáneamente un metilo.

El compuesto 3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-6-fenil-1,2,4-triazin-5(2H)-ona (Biblioteca Química; RN : 451523-47-0) se ha descrito sin ninguna propiedad farmacológica asociada.

Se excluye de la fórmula general (I) de la invención.

El documento de patente JP2002030084 divulga derivados de 1azabicicloalcano como agonistas de los receptores nicotínicos de tipo alfa 7.

El documento de patente WO03/029252 A1 describe derivados de heteroarilcarboxamidas sustituidos con azabiciclos que tienen actividad sobre los receptores de tipo alfa 7.

Los documentos Ried W. et al., Liebigs annalen der chemie, (2). 141-8, 1988; Lavergne, J. P. et al., Bulletin de la Société Chimique de France, (11-12, PT. 2), 18278, 1976; Lalezari, I., Journal of Heterocyclic Chemistry, 13(6), 1249-51, 1976 describen la síntesis de derivados de triazinas sin ninguna propiedad farmacológica asociada.

El documento Burch, H., Journal of Medicinal Chemistry, 13(2), 288-91, 1970 describe la síntesis de derivados de triazinas ensayados por su actividad sobre el sistema urinario.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

(Ct-Cz) en donde t y z pueden tomar los valores de 1a 9 representa una cadena carbonada que puede tener de 1a 9 átomos de carbono ;

un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc ;

un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

un grupo cicloalquilo : un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;

un grupo heterocicloalquilo: un heterociclo saturado que comprende de 1 a 2 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, estando opcionalmente formando un puente, es decir comportando opcionalmente un enlace carbonado de 1 a 3 átomos de carbono entre 2 átomos del ciclo. A título de ejemplo de grupos heterocicloalquilo, se puede citar los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, perhidro-azepinilo, perhidro-1,4-oxazepinilo, perhidro-1,4-tiazepinilo, perhidro-1,4-diazepinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 1-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo , 1-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]octanilo, 1-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, 1-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, 3-aza-biciclo[3.2.2]nonanilo, 1-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 3-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonanilo, 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonanilo ;

un grupo arilo : un grupo aromático cíclico que comprende de 6 a 10 átomos de carbono. A título de ejemplo de grupos arilo, se pueden citar los grupos fenilo, naftilo, indenilo;

un grupo heteroarilo : un grupo aromático cíclico que comprende de 1 a 9 átomos de carbono, comprendido en él de 1 a 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno o el azufre. A título de ejemplo de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y azaindolilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxadiazolilo, isotiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, azaindolilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, azaindolilo o arilo, más particularmente fenilo o naftilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos, más particularmente por uno o dos grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno, más particularmente, de flúor, y los grupos alquilo (C1-C4), más particularmente metilo, alcoxi C1-C4), más particularmente metoxi, arilo, más particularmente fenilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:

R1 representa un grupo heteroarilo, más particularmente un furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotienilo, azaindolilo, estando dicho grupo...

1 Compuesto que responde a la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 en la que

R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o

arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los

átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7),

arilo, hidroxi, ciano, -NH2, -NO2 ; 10 R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4);

R3 representa:

- un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que

n es igual a 2, 3 o 4 y

R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo (C1-C4), 15 o cicloalquilo de (C3-C7), o bien R4 y R5 forman conjuntamente, con el átomo de

nitrógeno que les transporta, un grupo heterocicloalquilo (C3-C9 ) ; o

- un grupo –(CH2)mR6 en el que

m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y

R6 representa un grupo un grupo heterocicloalquilo (C3-C9) que comporta al 20 menos un átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo (C3-C9) opcionalmente sustituido por uno

o varios grupos alquilo (C1-C4);

o bien R2 y R3 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les transporta, un heterocicloalquilo (C5-C9) que comprende 2 átomos de nitrógeno; 25 con la condición que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no

representan simultáneamente un metilo ; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo heteroarilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), arilo, hidroxi, ciano, -NH2, NO2 ;

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R1 representa un grupo heteroarilo o arilo, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), arilo;

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo heteroarilo, estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), arilo;

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1

a 4, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

6 . Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque

R3 representa:

- un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que

n es igual a 2, 3 o 4 y

R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de (C1C4), o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7); o

- un grupo –(CH2)mR6 en el que

m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y

R6 representa un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7) que comporta al menos un

átomo de nitrógeno y está unido al núcleo de triazina por un átomo de carbono, estando el grupo heterocicloalquilo de (C3-C7) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de (C1-C4);

con la condición que cuando R1 representa un fenilo entonces R4 y R5 no representan simultáneamente un metilo ;

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

7 . Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

R1 representa un grupo indolilo, estando dicho grupo indolilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C1-C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo, -NH2, -NO2;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa:

- un grupo –(CH2)n-NR4R5 en el que

n es igual a 2, 3 o 4 y

R4 y R5 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo de (C1C4), o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7); o

- un grupo –(CH2)mR6 en el que

m es igual a 0, 1, 2, 3 o 4 y

R6 representa un grupo heterocicloalquilo de (C3-C7), estando el grupo

heterocicloalquilo de (C3-C7) opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de (C1-C4); en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato

o de solvato.

8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

caracterizado por que se elige entre: -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dietilamino-propilamino)-6-fenil-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(2-dietilamino-etilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-(3-dimetilamino-propilamino)-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1H-indol-3-il)-3-(3-piperidin-1-il-propilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -3-[(S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona

- 3-[(R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-6-(1H-indol-3-il)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(furan-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona) -6-(naft-1-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-metoxi-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-fenil-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(benzotiofen-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-5-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-6-fluoro-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(3-metoxifenil)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(4-(4-metilfenil))-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona -6-(1-metil-4-flúor-indol-3-il)-3-(3-dietilaminopropilamino)-4H-1,2,4-triazin-5-ona.

9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (V)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, con una amina de fórmula general HNR2R3 (VI) en la que R2 y R3 son 20 tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (VII)

**(Ver fórmula)**

en la que R2 y R3 son tales como los definidos en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,

con el compuesto de fórmula general (II),

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 es tal como el definido en la fórmula general (I).

11. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula

(I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

12. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento, a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de los trastornos o enfermedades psiquiátricas o neurológicas del sistema nervioso central que implican alteraciones de las funciones cognitivas, de la atención, de las facultades de la concentración, de las capacidades del aprendizaje y de la memorización, o del tratamiento de la información sensorial, de las enfermedades que implican procesos neurodegenerativos espontáneos o a consecuencia de lesiones.

14. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de los dolores agudos o crónicos.

15. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento a la prevención, al diagnóstico y/o al seguimiento de la evolución de las enfermedades que implican fenómenos inflamatorios.