Compuesto de formula general I: **Fórmula** en el que el atomo de azufre esta unido al indol por cualquier carbono del anillo del indol y en el que - R1-R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno,

alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 y [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6] o R1 y R2 junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene uno o ningun doble enlace, y opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende otro heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxigeno y azufre; R3-- -R12 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6], amino, [alqu(en/in)il C1-6]amino, di-(alqu(en/in)il C1- 6)amino, [alqu(en/in)il C1-6]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C1-6]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C1- 6)aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]-tio, halogeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halogeno- [alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo, halogeno-[alqu(en/in)il C1-6]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo; - R13 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-6; y - con la condicion de que R10 sea diferente de halogeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxilo, alqu(en/in)iloxi C1-6 y halogeno-alqu(en/in)ilo C1-6; en forma de la base libre o una de sus sales; con la condicion de que: - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no2 del indol, entonces R7 no existe; - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no3 del indol, entonces R12 no existe; - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no4 del indol, entonces R8 no existe; - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no5 del indol, entonces R9 no existe; - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no6 del indol, entonces R10 no existe; y - cuando el atomo de azufre esta unido por el atomo no7 del indol, entonces R11 no existe;

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina y preferentemente también inhibidores de la recaptación de norepinefrina, y al uso médico de dichos compuestos, por ejemplo en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, trastornos afectivos, trastornos de dolor, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) e incontinencia urinaria por estrés.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La mayoría de los antidepresivos actualmente disponibles se pueden clasificar en 3 clases:

15 1) inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), 2) bloqueadores de la recaptación de transportadores de neurotransmisores amínicos biogénicos [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA)], y 3) moduladores, en especial bloqueadores de uno o más receptores de 5-HT y/o NE.

20 Puesto que la depresión está asociada con una deficiencia relativa de las aminas biogénicas, el uso de bloqueadores del receptor de 5-HT y/o NE (es decir antagonistas de 5-HT y/o NE) no ha demostrado ser muy útil en el tratamiento de la depresión y la ansiedad, y los tratamientos actualmente más eficaces y preferidos se basan en la potenciación de la neurotransmisión por 5-HT y/o NE bloqueando su recaptación de la hendidura sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", Fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "New insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).

Durante muchos años se ha estudiado la inhibición de la recaptación de monoaminas para el tratamiento de la depresión, es decir en particular de las monoaminas serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA).

30 Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (de aquí en adelante denominados ISRS) se han convertido en productos terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que en general son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Los fármacos reivindicados como ISRS son por ejemplo fluoxetina, sertralina y paroxetina.

Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la no respuesta a los ISRS conocidos es sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la observancia del tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente para continuar la farmacoterapia. En primer lugar,

40 existe en general un retraso en el efecto terapéutico de los ISRS. A veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es en general un efecto secundario común a los ISRS. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la depresión y la ansiedad. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la depresión y otras enfermedades relacionadas con la serotonina.

45 Se ha desarrollado una estrategia más nueva de inhibidores de recaptación dobles, p. ej., se ha explorado el efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y la inhibición de la recaptación de norepinefrina (la norepinefrina se denomina también noradrenalina, NA) en la depresión en estudios clínicos de compuestos tales como la duloxetina (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant

50 drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) y la venlafaxina (Khan-A et al., 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Los compuestos que tienen dicho efecto doble se denominan también IRSN "inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina" o IRNS "inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina".

55 Puesto que se ha mostrado que el tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptación de NA reboxetina estimula la 5-HT de las neuronas y media la liberación de 5-HT en el cerebro (Svensson,T. et al., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) puede haber una ventaja sinérgica en el uso de IRSN en el tratamiento de la depresión o la ansiedad.

Se ha mostrado en estudios clínicos que el uso de IRSN tiene un efecto beneficioso en el dolor (p. ej., síndrome de

60 fibromialgia, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea, dolor mientras se está despierto y durante las actividades diarias) y en especial dolor asociado con la depresión (Berk, M., Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. “Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review” Pain Medicine 2000 1:310-316).

También se ha mostrado en estudios clínicos que los IRSN tienen un efecto beneficioso en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, volumen 12, suplemento 3, octubre 2002, pág. 421). Además, se ha demostrado que los IRSN son eficaces para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés (Dmochowski R. R. et al. “Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence”, Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263).

Además, Axford L. et al. describen el desarrollo de agentes inhibidores de la reabsorción triple de 5-HT, NA y DA para el tratamiento de la depresión. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). El Wellbutrin (bupropión) que tiene actividad de reabsorción de DA in vitro e in vivo, muestra eficacia antidepresiva. Otros estudios de combinaciones han indicado que la adición de algo de afinidad en el sitio de absorción de DA puede tener algún beneficio clínico (Nelson, J. C., J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).

La presente invención proporciona derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-bencilamina, fórmula I, que son inhibidores de la recaptación de serotonina. En particular, la invención proporciona compuestos que tienen el efecto combinado de inhibición de la recaptación de serotonina e inhibición de la recaptación de noradrenalina. Además, algunos de los compuestos también son agentes inhibidores triples de la reabsorción de 5-HT, NA y DA.

Los sulfuros de difenilo de fórmula (XVI) y variaciones de los mismos, se han descrito como inhibidores de la recaptación de serotonina y se ha sugerido su uso en el tratamiento de la depresión, véase, p. ej. los documentos US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 y WO 9312080. El documento EP 402097 describe sulfuros de difenilo sustituidos 25 con halógeno reivindicados como inhibidores selectivos de serotonina para el tratamiento de la depresión. Igualmente, el documento WO 9717325 describe derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina reivindicados como inhibidores selectivos del transporte de serotonina y se sugiere su uso como antidepresivos. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338, también describen derivados de sulfuros de difenilo, "fenil-tio-bencilaminas" como antidepresivos. Además, también se describen sulfuros de difenilo en el documento US 3803143 y se reivindica que son útiles como antidepresivos.

**(Ver fórmula)**

Varias publicaciones se refieren al uso de derivados de sulfuros de difenilo como “sustancias radiofarmacéuticas” para SERT mediante imágenes de SPECT o PET, por ejemplo, “S. Oya et al. J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723” y “S. Oya et al. J. Med. Chem. 42, 3, 333-335”. P. Emond et al (J. Med. Chem (2002) 45, 1253-1258) y S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) comprueban y comentan adicionalmente que los “sulfuros de difenilo” son ligandos selectivos del transportador de la serotonina respecto a los transportadores de la dopamina y de la noradrenalina (DAT, NET) con mediciones de afinidades in vitro en los transportadores de la dopamina, de la serotonina y de la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en el que el átomo de azufre está unido al indol por cualquier carbono del anillo del indol y en el que

- R1-R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 y

10 [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6] o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene uno o ningún doble enlace, y opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

R3-R12

- se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-[alqu(en/in)ilo C1-6], amino, [alqu(en/in)il C1-6]amino, di-(alqu(en/in)il C1

15 6)amino, [alqu(en/in)il C1-6]-carbonilo, aminocarbonilo, [alqu(en/in)il C1-6]-aminocarbonilo, di-(alqu(en/in)il C16)aminocarbonilo, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]-tio, halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno[alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo, halógeno-[alqu(en/in)il C1-6]-sulfanilo y [alqu(en/in)il C1-6]-sulfonilo; -R13 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6; y -con la condición de que R10 sea diferente de halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxilo, alqu(en/in)iloxi C1-6

20 y halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6; en forma de la base libre o una de sus sales; con la condición de que: -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº2 del indol, entonces R7 no existe; -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº3 del indol, entonces R12 no existe;

25 -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº4 del indol, entonces R8 no existe; -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº5 del indol, entonces R9 no existe; -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº6 del indol, entonces R10 no existe; y -cuando el átomo de azufre está unido por el átomo nº7 del indol, entonces R11 no existe;

30 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alqu(en/in)ilo C1-6; o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene uno o ningún doble enlace, y opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

35 3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R3-R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C1-6 y halógenoalqu(en/in)ilo C1-6.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3-R6 se seleccionan 40 independientemente entre hidrógeno, halógeno y alqu(en/in)ilo C1-6.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R7-R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, alqu(en/in)iloxi C1-6 y halógenoalqu(en/in)ilo C1-6.

45

50

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, siendo seleccionado dicho compuesto entre la siguiente lista de compuestos:

Compuesto nº Nombre del compuesto

53 55 56 57 58 60 61 62 64 65 67 69 70 71 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 88 89 90 91 93 94 97 99 101 102 103 104 106 107 Metil-[2-(3-metil-1H-indol-2-ilsulfanil)-bencil]-amina [5-Fluoro-2-(3-metil-1H-indol-2-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina [2-(7-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(7-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(4-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina 3-(4-Fluoro-2-metilaminometil-fenilsulfanil)-2-metil-1H-indol-4-ol; [5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina; [2-(5-Bromo-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(7-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Fluoro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(7-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(7-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(5-Fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina Metil-[5-metil-2-(4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(7-Etil-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina Metil-[5-metil-2-(2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina [2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina [5-Cloro-2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina 5-Fluoro-3-(2-piperidin-1-il-metil-fenilsulfanil)-1H-indol 5-Fluoro-3-(2-morfolin-4-il-metil-fenilsulfanil)-1H-indol 5-Fluoro-3-(2-pirrolidin-1-il-metil-fenilsulfanil)-1H-indol [4-Cloro-2-(2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina [4-Cloro-2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina

Compuesto nº Nombre del compuesto 108

[4-Cloro-2-(7-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 109

[4-Cloro-2-(4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 110

[4-Cloro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencil]-metil-amina 112

[4-Cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 113

[4-Cloro-2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 114

[4-Cloro-2-(7-etil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 115 [4-Cloro-2-(5-metoxi-4-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 116 [4-Cloro-2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 118 [4-Cloro-2-(7-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 119 [4-Cloro-2-(4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 120 [4-Cloro-2-(5-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 122 [4-Cloro-2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 123 [4-Cloro-2-(7-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 124 [4-Cloro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 125 [4-Cloro-2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 126 [4-Cloro-2-(3-metil-1H-indol-2-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 127 [4-Cloro-2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 128 2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-bencilamina 129 [2-(5-Fluoro-4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 130 [2-(4,5-Difluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 132 3-(2-Metilaminometil-fenilsulfanil)-1H-indol-4-ol 136 [2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-metil-bencil]-metil-amina 137 [2-(1H-Indol-5-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 138 [2-(1H-Indol-4-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 139 [2-(1H-Indol-6-ilsulfanil)bencil]-metil-amina 140 [2-(1H-Indol-7-ilsulfanil)bencil]-metil-amina

como la base libre o una de sus sales.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina.

5

10 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho trastorno afectivo es un trastorno de depresión.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho trastorno depresivo es un trastorno depresivo 15 mayor, depresión puerperal, distimia o depresión asociada a trastorno bipolar, alzhéimer, psicosis o párkinson.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad.

13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho trastorno de ansiedad es trastorno de ansiedad

20 general, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social o agorafobia.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno de dolor.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho trastorno de dolor es síndrome de fibromialgia, dolor generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea, así como dolor mientras se está despierto y durante las actividades diarias.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno por déficit de atención con hiperactividad o incontinencia urinaria por estrés.