DERIVADOS CICLOHEXILO.
Compuestos de la fórmula general: **(Ver fórmula)**en la que: R1 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7,
R2 se selecciona de entre fenilo sustituido con un grupo heteroarilo o heterociclilo, encontrándose dicho grupo heteroarilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógenoalquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, y heteroarilo, en el que el anillo heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquilaminocarbonilo C1-C8, dialquil-C1-C8-aminocarbonilo, heterociclilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/056743.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: SCHMITT, SEBASTIEN, PLANCHER,JEAN-MARC, ROCHE,OLIVIER, NETTEKOVEN,MATTHIAS, GAUFRETEAU,DELPHINE, TAKAHASHI,TADAKATSU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 2 de Junio de 2008.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- C07D295/185 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › de ácidos carboxílicos alifáticos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su
utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la 10 presente invención resultan útiles en el tratamiento de la
obesidad y de otros trastornos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general:
**(Ver fórmula)**
15 en la que: R1 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7, R2 se selecciona de entre fenilo sustituido con un
grupo heteroarilo o heterociclilo, encontrándose dicho grupo heteroarilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con 20 uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, oxo, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8 y heteroarilo, en los que el anillo heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno 25 o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógenoalquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8,
alquilaminocarbonilo C1-C8, dialquilaminocarbonilo C1-C8, heterociclilo que se encuentran no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógenoalquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos en el receptor de la histamina 3 (receptor de H3).
La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que se encuentra ampliamente distribuido en todo el cuerpo, por ejemplo en el tracto gastrointestinal (Burks, en: Johnson L.R., editor, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, páginas 211 a 242, 1994). La histamina regula una diversidad de sucesos fisiopatológicos digestivos, tales como la secreción de ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 102:179-185, 1991), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raither et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 108:127-133, 1995). En el cerebro de los mamíferos, la histamina se sintetiza en cuerpos celulares histaminérgicos que se encuentran centralmente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde ahí, los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a diversas regiones cerebrales (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 81:2572-2576, 1984; Inagaki et al., J. Comp. Neurol. 273:283-300, 1988).
Según los conocimientos actuales, la histamina media todas sus acciones, tanto en el SNC como en la periferia, a través de cuatro receptores de histamina diferentes: los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores de H3 se localizan predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). Como autorreceptor, los receptores de H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina de las neuronas histaminérgicas (Arrang et al., Nature 302:832-837, 1983; Arrang et al., Neuroscience 23:149-157, 1987). Como heterorreceptores, los receptores de H3 también modulan la liberación de otros neurotransmisores, tales como acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en órganos periféricos, tales como pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 107:919-923, 1982; Blandina et al., en: The Histamine H3 Receptor (Leurs R.L. y Timmermann H., editores, páginas 27 a 40, 1998, Elsevier, Amsterdam, Países Bajos). Los receptores de H3 son constitutivamente activos, lo que implica que incluso sin histamina exógeno, el receptor se encuentra tónicamente activado. En el caso de un receptor inhibidor, tal como el receptor de H3, esta actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, puede resultar importante que un antagonista de H3R también presentase actividad agonista inversa para bloquear los
efectos exógenos de la histamina y para desplazar el
receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores de H3 en el SNC de los mamíferos indica el papel fisiológico de este receptor. Por lo tanto, se ha propuesto su potencial terapéutico como diana para el desarrollo de nuevos fármacos en diversas indicaciones.
La administración de ligandos de H3R (a modo de antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales) podría influir sobre los niveles de histamina o sobre la secreción de neurotransmisores en el cerebro y en la periferia y, de esta manera, podría resultar útil en el tratamiento de varios trastornos. Entre estos trastornos se incluyen la obesidad (Masaki et al., Endocrinol. 144:27412748, 2003; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 487:183-197, 2004), trastornos cardiovasculares tales como el infarto agudo de miocardio, la demencia, y trastornos cognitivos tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, e ictus y convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular, tal como la enfermedad de Ménière, la drogadicción y el mareo por movimiento (Timmermann, J. Med. Chem. 33:4-11, 1990).
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar antagonistas selectivos del receptor de H3 de acción directa, agonistas inversos respectivamente. Dichos
antagonistas/agonistas inversos resultan útiles como
sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores de H3.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo
La expresión "alquilo inferior" o "alquilo C1-C8", sola El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un grupo carbocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Resulta especialmente preferente el ciclobutilo. El término "alcoxi" o "alcoxi C1-C8" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y la expresión "alquilo inferior" presente el significado anteriormente proporcionado. Son ejemplos de grupos de alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi, y más preferentemente, metoxi. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferentes flúor, cloro y bromo. La expresión "halogenoalquilo inferior" o "halógenoalquilo C1-C8" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo de alquilo inferior se ha sustituido por un átomo de halógeno, preferentemente flúor o cloro, más preferentemente flúor. Entre los grupos de alquilo inferior halogenados preferentes se encuentran trifluorometilo,... o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente ramificado o de una cadena de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono.
o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de una cadena o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y resulta particularmente preferente un grupo alquilo de cadena lineal
Reivindicaciones:
Reivindicaciones
1. Compuestos de la fórmula general:
**(Ver fórmula)**
en la que: R1 es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7, R2 se selecciona de entre fenilo sustituido con un grupo heteroarilo o heterociclilo, encontrándose dicho grupo heteroarilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógenoalquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8, y heteroarilo, en el que el anillo heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquilaminocarbonilo C1-C8, dialquil-C1-C8-aminocarbonilo, heterociclilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8,
halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi
C1-C8, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-C8.
3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que R1 es isopropilo.
4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es cicloalquilo C3-C7.
5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 4, en la que R1 es ciclobutilo.
6. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R2 es fenilo sustituido con un grupo heteroarilo o heterociclilo, encontrándose dicho grupo heteroarilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógeno-alquilo C1C8, oxo, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8.
7. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R2 es fenilo sustituido con un grupo heteroarilo o heterociclilo seleccionado de entre el grupo que consiste de tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo e iidazolidinilo, encontrándose dicho grupo
heteroarilo o heterociclilo no sustituido o sustituido
con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, oxo, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8.
8. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R2 es fenilo sustituido con un grupo heteroarilo seleccionados de entre el grupo que consiste de tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, piridinilo y pirazinilo, encontrándose dicho grupo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, oxo, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8.
9. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, 5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, 5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2ilo, 5-ciclopropil-[1,3,4]oxdiazol-2-ilo, 5-terc-butil[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, piridín2-ilo, piridín-3-ilo, piridín-4-ilo, pirazín-2-ilo, oxazol-2-ilo y tetrazol-5-ilo.
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10. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R2 es fenilo sustituido con un grupo heterociclilo seleccionado de entre el grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo e imidazolidinilo, encontrándose dicho grupo heterociclilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, halógeno, halógenoalquilo C1-C8, oxo, ciano, alcoxi C1-C8, halógeno-alcoxi C1-C8 e hidroxi-alquilo C1-C8.
11. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó 10, en la que R2 es fenilo sustituido con un grupo heterociclilo seleccionado de entre el grupo que consiste de 2-oxo-piperidín-1-ilo, 2-oxo-pirrolidín-2-ilo, 2-oxo-oxazolidín-3-ilo, 3-oxomorfolín-4-ilo y 3-metil-2-oxo-imidazolidín-1-ilo.
12. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R2 es heteroarilo, en la que el anillo heteroarilo se encuentra no sustituido
o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquil-C1-C8aminocarbonilo, dialquil-C1-C8-aminocarbonilo, heterociclilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y
oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o
sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8.
13. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R2 es heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste de piridilo, piridazinilo y tiazolilo, encontrándose dicho anillo heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquil-C1-C8-aminocarbonilo dialquil-C1-C8-aminocarbonilo, heterociclilo, que es encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8.
14. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 13, en la que R2 es piridilo o piridazinilo, encontrándose dicho anillo piridilo o piridazinilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquil-C1-C8-ainocarbonilo, dialquil-C1-C8aminocarbonilo, heterociclilo que se encuentra no
sustituido o sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente de entre alquilo C1C8, halógeno y oxo, y fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8.
15. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 13, en la que R2 es tiazolilo, encontrándose dicho anillo tiazolilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano, alcoxi C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquil-C1-C8aminocarbonilo, dialquil-C1-C8-aminocarbonilo, heteociclilo que se encuentra no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C8, halógeno y oxo, y fenol que se encuentra no sustituido o sustituido con uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-C8, halógeno, halógeno-alquilo C1-C8, ciano y alcoxi C1-C8.
16. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 13, en la que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de 6-cloro-piridín-3ilo, 6-bromo-piridín-3-ilo, 6-ciano-piridín-3-ilo, 6trifluorometil-piridín-3-ilo, 5-fluoro-piridín-3-ilo, 5-bromo-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5trifluorometil-piridín-2-ilo, 3-cloro-5-trifluorometilpiridín-2-ilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-ilo,
5-ciano-piridín-2-ilo, 5-metilsulfonil-piridín-2-ilo,
5-metilainocarbonil-piridín-2-ilo, 5dimetilaminocarbonil-piridín-2-ilo, 5-(2-oxopirrolidín-1-ilo)-piridín-2-ilo, 6-yodo-piridazín-3-ilo y 6-(2-oxo-pirrolidín-1-il)-pirazín-3-ilo.
17. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 y el grupo piperazinil-carboxi se encuentran en configuración trans.
18. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de: trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-[4-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-[4-(6-cloro-piridín-3-iloxi)-ciclohexil]-(4ciclobutil-piperazín-1-il)-metanona, trans-[4-(5-cloro-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-(4ciclobutil-piperazín-1-il)-metanona, cis-[4-(6-cloro-piridín-3-iloxi)-ciclohexil]-(4ciclobutil-piperazín-1-il)-metanona, cis-[4-(5-cloro-piridín-2-iloxi)-ciclohexil-(4ciclobutil-piperazín-1-il)-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoxi)-ciclohexil[-metanona, trans-[4-(4-imidazol-1-il-fenoxi)-ciclohexil]-(4isopropil-piperazín-1-il)-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-6-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-nicotinonitrilo,
trans-6-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-nicotinonitrilo, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(5metanosulfonil-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-[4-(5metanosulfonil-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-metanona, trans-6-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-N-metil-nicotinamida, trans-6-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-N,N-dimetilnicotinamida, trans-[4-(5-cloro-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-(4isopropil-piperazín-1-il)-metanona, trans-[4-(6-iodo-piridazín-3-iloxi)-ciclohexil]-(4isopropil-piperazín-1-il)-metanona, trans-[4-(5-bromo-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-(4isopropil-piperazín-1-il)-metanona, trans-5-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-piridín-2-carbonitrilo, trans-[4-(6-bromo-piridín-3-iloxi)-ciclohexil]-(4ciclobutil-piperazín-1-il)-metanona, trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-[4-(5-fluoropiridín-3-iloxi)-ciclohexil]-metanona, trans-5-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi] -piridín-2-carbonitrilo, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(6trifluorometil-piridín-3-iloxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(5trifluorometil-piridín-2-iloxi)-ciclohexil]-metanona,
trans-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)ciclohexil]-(4-isopropil-piperazín-1-il)-metanona, trans-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridín-2-iloxi)ciclohexil-(4-isopropil-piperazín-1-il)-metanona, metilamida de ácido trans-2-[4-(4-isopropil-piperazín1-carbonil)-ciclohexiloxi]-tiazol-4-carboxílico, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]ciclohexil}-metanona, trans-{4-[4-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-{4-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-{4-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona,
trans-1-{4-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-piperidin-2-ona,
trans-1-{4-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-pirrolidín-2-ona,
trans-3-{4-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-oxazolidin-2-ona,
trans-3-{4-[4-(4-isopropil-piperazíne1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-oxazolidin-2-ona,
trans-4-{4-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-morfolín-3-ona,
trans-4-{4-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-morfolín-3-ona,
trans-1-{4-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-3-metil-imidazolidin-2-ona,
trans-1-{4-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)
ciclohexiloxi]-fenil}-pirrolidín-2-ona, trans-1-{6-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-piridín-3-il}-pirrolidín-2-ona, trans-1-{6-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-piridazín-3-il}-pirrolidín-2-ona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-tiazol-2-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-piridín-2-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-piridín-3-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-piridín-4-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona,
trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-pirazín-2-il
fenoxi)-ciclohexil]-metanona,
trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-oxazol-2-il
fenoxi)-ciclohexil]-metanona,
trans-{4-[5-(3,4-difluoro-fenil)-piridín-2-iloxi]
ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)-metanona,
trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(1H-tetrazol
5-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de: trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-[4-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-(4-ciclobutil-piperazín-1-il)-{4-[4-(5-metil[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona, trans-{4-[4-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-{4-[4-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-{4-[4-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenoxi]-ciclohexil}-(4-isopropil-piperazín-1-il)metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-{4-[4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoxi]-ciclohexil}-metanona,
- 96 –
trans-4-{4-[4-(4-ciclobutil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxi]-fenil}-morfolín-3-ona, trans-1-{4-[4-(4-isopropil-piperazín-1-carbonil)ciclohexiloxy]-fenil}-3-metil-imidazolidín-2-ona, 5 trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-tiazol-2-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-piridín-3-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-piridín-4-il10 fenoxi)-ciclohexil-metanona, trans-(4-isopropil-piperazín-1-il)-[4-(4-pirazín-2-ilfenoxi)-ciclohexil]-metanona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20. Procedimiento para la preparación de compuestos según 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo el procedimiento: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:**(Ver fórmula)**
en la que R1 es tal como se define en la 20 reivindicación 1, con un alcohol de fórmula III: HO-R2 III en la que R2 es tal como se define en la reivindicación 1, 25 en presencia de una trialquilfosfina o trifenilfosfina y de un azodicarboxilato de- 97 –
dialquilo, con el fin de obtener un compuesto de fórmula I:
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o, alternativamente, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es tal como se define en la
reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula IV:
R2-X IV
15 en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y X es un grupo seleccionado de entre halógeno, nitro, metano-sulfoniloxi, tolueno-sulfoniloxi y trifluorometano-sulfoniloxi, en presencia de una
20 base para obtener un compuesto de fórmula I:
- 98 –
**(Ver fórmula)**
en la que R1 y R2 son tal como se define en la reivindicación 1, y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
21. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, así como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
22. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores de H3.
23. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como sustancias terapéuticamente activas.
24. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se asocian a la modulación de los receptores de H3.
25. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
26. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como
- 99 –
sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento
o prevención de la obesidad en un paciente que también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa.
27. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las
5 reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento
o prevención de la diabetes de tipo II en un paciente que también recibe tratamiento con un agente antidiabético.
10 28. Compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la utilización como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento
o prevención de la dislipemia en un paciente que
también recibe tratamiento con un agente reductor de 15 lípidos.
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