DERIVADOS BIFENILO QUE TIENEN ACTIVIDAD AGONISTA DE RECEPTORES BETA2-ADRENÉRGICOS Y ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS.

Bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,

2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo de la fórmula **(Ver fórmula)**o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/004449.

Solicitante: THERAVANCE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 901 GATEWAY BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHEN, YAN, MAMMEN, MATHAI, DUNHAM,SARAH, HUGHES,ADAM, HUSFELD,CRAIG, STANGELAND,ERIC, LEE,TAE WEON.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 13 de Febrero de 2004.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación PCT:

  • C07D211/46 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.

Clasificación antigua:

  • C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo derivado bifenilo que es útil para tratar trastornos pulmonares. Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen dicho derivado bifenilo, a procesos y compuestos intermedios para la obtención de tal derivado bifenilo y a métodos de uso de dicho derivado bifenilo para tratar trastornos pulmonares.

Estado de la técnica

Los trastornos pulmonares, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), se tratan habitualmente con broncodilatadores. Un grupo de broncodilatadores de uso generalizado consta de los agonistas de receptores ß2adrenérgicos (adrenoceptores), como son el albuterol, formoterol y salmeterol. Estos compuestos normalmente se administran por inhalación. Otros ejemplos de agonistas de receptores ß2-adrenérgicos se describen en el documento WO 99/64 031 y también en WO 99/64 035. Otro grupo de broncodilatadores está formado por los antagonistas de receptores muscarínicos (compuestos anticolinérgicos), por ejemplo el ipratropio y tiotropio. También estos compuestos se administran normalmente por inhalación. Estos ejemplos de antagonistas de receptores muscarínicos se describen en los documentos WO 01/42 212 y WO 01/42 213.

Las composiciones farmacéuticas que contienen tanto un agonista de receptores ß2-adrenérgicos como un antagonista de receptores muscarínicos ya son conocidos en la técnica para el uso en el tratamiento de trastornos pulmonares. Por ejemplo, en la patente US-6,433,027 se describen composiciones medicamentosas que contienen un antagonista de receptores muscarínicos, por ejemplo el bromuro de tiotropio, y un agonista de receptores ß2-adrenérgicos, por ejemplo el fumarato de formoterol.

Aunque ya son conocidos los compuestos que tienen actividad agonista de receptores ß2-adrenérgicos o antagonista de receptores muscarínicos, no se ha descrito previamente ningún compuesto que tenga actividad tanto de agonista de receptores ß2-adrenérgicos como de antagonista de receptores muscarínicos. Los compuestos que poseen tanto actividad agonista de receptores ß2-adrenérgicos como antagonista de receptores muscarínicos son muy deseables, porque estos compuestos bifuncionales proporcionarían una broncodilatación gracias a dos modos independientes de acción, manteniendo la farmacocinética de una molécula única.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un nuevo derivado bifenilo definido en la reivindicación 1, que es útil para el tratamiento de trastornos pulmonares. Entre otras propiedades, se ha constatado que el compuesto de esta invención posee no solo la actividad agonista de receptores ß2adrenérgicos sino también actividad antagonista de receptores muscarínicos.

La presente invención se refiere a un compuesto concre5 to de la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: a es el número 0 o un número entero de 1 a 3; cada R1 se elige con independencia entre alquilo(C1-4), alquenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-6), ciano, halógeno, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e y -NR1fR1g; cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g es con independencia hidrógeno, alquilo(C1-4) o fenil-alquilo(C1-4); b es el número 0 o un número entero de 1 a 3; cada R2 se elige con independencia entre alquilo(C1-4), al-quenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-6), ciano, halógeno, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e y -NR2fR2g; cada uno de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f y R2g es con independencia hidrógeno, alquilo(C1-4) o fenil-alquilo(C1-4); W está unido a la posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno del anillo piperidina y significa O o NWa; Wa es hidrógeno o alquilo(C1-4); c es el número 0 o un número entero de 1 a 4; cada R3 se elige con independencia entre alquilo(C1-4), al-quenilo(C2-4), alquinilo(C2-4), cicloalquilo(C3-6), ciano, halógeno, -OR3a, -C(O)OR3b, -SR3c, -S(O)R3d, -S(O)2R3e y -NR3fR3g;

o dos grupos R3 se unen para formar un alquileno(C1-3), alquenileno(C2-3) u oxirano-2,3-diilo; cada uno de R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f y R3g es con independencia hidrógeno o alquilo(C1-4); R4 es un grupo divalente de la fórmula:

- (R4a)d-(A1)e-(R4b)f-Q-(R4c)g-(A2)h-(R4d)i-en la que: d, e, f, g, h e i se eligen en cada caso con independencia entre los números 0 y 1; R4a, R4b, R4c y R4d se eligen en cada caso con independencia entre alquileno(C1-10), alquenileno(C2-10) y alquinileno(C2-10), cada uno de dichos grupos alquileno, alquenileno o alquinileno está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo(C1-4), flúor, hidroxi, fenilo y fenil-alquilo(C1-4); A1 y A2 se eligen en cada caso con independencia entre cicloalquileno(C3-7), arileno(C6-10), -O-arileno(C6-10), arileno(C6-10)-O-, heteroarileno(C2-9), -O-heteroarileno(C2-9), heteroarileno(C2-9)-O-y heterocicleno (C3-6), en los que cada cicloalquileno está sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo(C1-4), y cada grupo arileno, heteroarileno o heterocicleno está sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4), -S-alquilo(C1-4), -S(O)-alquilo (C1-4), - S(O)2-alquilo(C1-4), -C(O)O-alquilo(C1-4), carboxi, ciano, hidroxi, nitro, trifluormetilo y trifluormetoxi; Q se elige entre un enlace, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(Qa)C(O)-, -C(O)N(Qb)-, -N(Qc)S(O)2-, -S(O)2N(Qd)-, -N(Qe)C(O)N(Qf)-, -N(Qg)S(O)2N(Qh)-, -OC(O)N(Qi)-, -N(Qj)C(O)O- y -N(Qk); Qa, Qb, Qc, Qd, Qe, Qf, Qg, Qh, Qi, Qj y Qk se eligen en cada caso con independencia entre hidrógeno, alquilo (C1-6), A3 y alquileno(C1-4)-A4, dicho grupo alquilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre flúor, hidroxi y alcoxi(C1-4); o junto con el átomo de nitrógeno y el grupo R4b o R4c al que están unidos forman un grupo azacicloalquileno de 4-6 eslabones; A3 y A4 se eligen en cada caso con independencia entre cicloalquilo(C3-6), arilo(C6-10), heteroarilo(C2-9) y heterociclilo (C3-6), en el que cada cicloalquilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo(C1-4) y cada grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 4 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre halógeno, alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4); con la condición de que el número de átomos contiguos en la cadena más corta entre los dos átomos de nitrógeno a

los que está unido el R4 se sitúe dentro del intervalo de

4 a 16; R5 significa hidrógeno o alquilo(C1-4); R6 es -NR6aCR5b(O) o -CR6cR6dOR6e y R7 es hidrógeno; o R6 y R7 forman juntos un grupo -N R7aC(O)-CR7b=CR7c-, -CR7c=CR7e-C(O)NR7f-, -NR7gC(O)-CR7hR7i-CR7jR7k- o -CR7lR7m-CR7n R7º-C(O)-NR7p-; cada uno de R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es con independencia hidrógeno o alquilo(C1-4); y cada uno de R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, R7i, R7j, R7k , R7l, R7m, R7n, R7º y R7p es con independencia hidrógeno o alquilo(C1-4);

o una sal o un solvato o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra de sus formas de ejecución, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica-mente eficaz del compuesto de la invención o de una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, en una forma de ejecución, esta invención se refiere a una composición farmacéutica de este tipo, dicha composición contiene además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antiinflamatorio esteroideo, por ejemplo un corticosteroide.

El compuesto de esta invención posee actividad no solo agonista de receptores ß2-adrenérgicos sino también antagonista de receptores muscarínicos. Por consiguiente, el compuesto de la invención es útil para tratar trastornos pulmonares, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Por consiguiente, el compuesto de la invención es útil en un método para tratar un trastorno pulmonar, el método consiste en administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, el compuesto de la invención...

 


Reivindicaciones:

Reivindicaciones

1. Bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo de

5 la fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo de la fórmula

**(Ver fórmula)**

3. Una composición farmacéutica que contiene a) el bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, dicha composición contiene un agente terapéutico adicional.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el agente terapéutico adicional es un agente esteroideo antiinflamatorio.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el agente esteroideo antiinflamatorio es un corticosteroide.

10 7. El bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usos terapéuticos.

15 8. El bifenil-2-ilcarbamato de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un trastorno pulmonar.

20 9. El uso según la reivindicación 8, en el que el trastorno pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

o el asma.


 

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