Un análogo de aminoácido que tiene la estructura general donde R1 es 22o R3R2 es H,

o R3 si R1 es R3. R3 es de modo que se forma R3 R4 es -(CkH2k+1), -(CkH2k-1) o -(CkH2k-3) y donde a es 1 a 5, x es 0 o 1, y es 1 o 2, x es 1, 2, 3 o 4 y z>y si y es 2, q es 1 o 0 si n es 1 y j es 0, n es 1 o 2, pero 0 si m es 0, m es 0 o 1, j es 0 o 1, k es 1-5, y X es 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 75br, 76Br, 77Br, 82Br, o At

Compuestos para la imagen de tumores.

El desarrollo de aminoácidos radiomarcados para uso como trazadores metabólicos para representar de manera óptica tumores usando tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) ha estado en proceso durante décadas. Aunque los aminoácidos radiomarcados se han aplicado a una variedad de tipos de tumores, su aplicación a tumores intracraneales ha llamado especialmente la atención debido a las ventajas potenciales en comparación con otras modalidades de representación. Tras una extirpación quirúrgica y/o radioterapia de tumores cerebrales, los métodos de representación en imágenes convencionales tales como CT o MRI no distinguen de manera efectiva tumor residual o recurrente de la lesión del tejido a causa de la intervención y no son óptimos para controlar la eficacia del tratamiento o detectar recurrencia de tumores [Buonocore, E (1992), Clinical Positron Emission Tomography. Mosby-Year Book, Inc. St. Louis, MO, pp 17-22; Langleben, DD et al. (2000), J. Nucl. Med 41: 1861-1867].

El agente PET líder para el diagnóstico y representación de neoplasmas, 2-[¹⁸F]fluorodeoxiglucosa (FDG), también presenta limitaciones en la representación óptica de tumores cerebrales. El tejido cortical cerebral normal muestra una elevada respuesta [¹⁸F]-FDG como lo hace el tejido inflamatorio que puede ocurrir tras radiación o terapia quirúrgica; estos factores pueden complicar la interpretación de imágenes adquiridas con [¹⁸F]-FDG [Griffeth, LK et al. (1993), Radiology. 186: 37-44; Conti, PS (1995)].

Un número de informes indican que la representación óptica con PET y SPECT con aminoácidos radiomarcados define los límites tumorales dentro de un cerebro normal mejor que CT, MRI o [¹⁸F]-FDG, lo que permite un mejor plan de tratamiento [Ogawa, T et al. (1993), Radiology. 186: 45-53; Jager, PL et al. (2001), Nucl. Med, 42: 432-445]. Además, algunos estudios sugieren que el grado de respuesta del aminoácido está relacionado con el grado del tumor, lo que podría ofrecer importante información de pronóstico [Jager, PL et al. (2001) J. Nucl. Med. 42: 432-445].

Un número de aminoácidos, incluyendo ácido [¹¹C]α-aminoisobutírico (AIB), L-[¹¹C]metionina (Met), L-[¹⁸F]fluoro-α-metil tirosina, O-(2-[¹⁸F]fluoroetil)tirosina y trans-1-amino-3-[¹⁸F]fluorociclobutil-1-ácido carboxílico(FACBC) se han usado con éxito para representar ópticamente tumores con PET in humanos [Jager, PL et al. (2001), J. Nucl. Med. 42: 432-445; Shoup, TM et al. (1999), J. Nucl. Med. 40: 331-338]. [¹⁸F]FACB se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos 5,808,146 y 5,817,776. AIB es un aminoácido no metabolizado α, α-dialquilo que se transporta activamente a células principalmente a través del sistema de transporte de aminoácido tipo A. El sistema A de transporte de aminoácidos aumenta durante el crecimiento y la división celular y también ha demostrado que se regula por incremento en células tumorales [Palacin, M et al. (1998), Physiol. Rev. 78: 969-1054; Bussolati, O et al. (1996), FASEB J. 10: 920-926]. Estudios de tumores inducidos experimentalmente en animales y de tumores que ocurren de manera natural en humanos han demostrado una mayor respuesta de AIB radiomarcado en los tumores en comparación con tejido normal [Conti, PS et al. (1986), Eur. J. Nucl. Med. 12: 353-356; Uebara. H et al. (1997), J. Cereb. Blood Flow Metab. 17: 1239-1253]. El análogo N-metilo de AIB, N-MeAIB muestra incluso mayor selectividad para el sistema de transporte de aminoácidos de tipo A que AIB [Shotwell, MA et al. (1983), Biochim. Biophys. Acta. 737: 267-84]. N-MeAIB se ha radiomarcado con carbono-11 y es metabólicamente estable en humanos [Nring{a}gren, K et al. (2000), J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43: 1013-1021].

Aquí se describen análogos fluorados de AIB adecuados para etiquetar ¹⁸F y usar en representación óptica PET. Se espera que estos agentes demuestren la estabilidad metabólica in vivo debido a su ramificación α,α-dialquilo y que tengan el potencial para la distribución remota debido a la edad media de 110 minutos de ¹⁸F contra los 20 minutos de ¹¹C. Se describe de manera específica la síntesis, radiomarcaje y evaluación biológica de dos compuestos, ácido 2-amino-3-fluoro-2-metilpropanoico (FAMP, 5a) y ácido 3-fluoro-2-metil-2-(metilamino)propanoico (N-MeFAMP, 5b), análogos fluorados de AIB y AIB N-metilo, respectivamente. FAMP no forma parte de la presente invención y aquí se describe a modo de comparación. Los estudios sobre distribución de tejido en ratas normales y ratas que tienen tumor de gliosarcoma 9L se han realizado después de la administración intravenosa de [¹⁸F]5a y [¹⁸F]5b y la respuesta del tumor hacia la radioactividad se comparó con la respuesta en cerebro normal para ambos compuestos.

Resumen de la invención

La invención proporciona compuestos nuevos de aminoácido para uso en la detección y evaluación de tumores en el cerebro y cuerpo. Estos compuestos combinan las ventajosas propiedades de análogos de ácido α-aminoisobutírico (AIB) concretamente, su rápida respuesta y prolongada retención en tumores con las propiedades de sustituyentes de halógeno, incluyendo ciertos isótopos de halógeno como fluorina-18, yodina-123, isodina-124, yodina-125, yodina-131, bromo-75, bromo-76, bromo-77, bromo-82, astato-210, astato-211, y otros isótopos de astato. Además, los compuestos pueden etiquetarse con isótopos de tecnecio y renio usando complejos conocidos de quelación.

En un aspecto, la invención muestra compuestos de aminoácido que tiene una elevada especificidad para objetivos cuando sus administran a un sujeto in vivo. Los compuestos de aminoácido preferentes muestran un radio objetivo a no-objetivo de al menos 5:1, son estables in vivo y sustancialmente se localizan hacia el objetivo en 1 hora tras la administración. Los aminoácidos especialmente preferentes incluyen [¹⁸F]N-MeFAMP, ([¹⁸F]5b).

En otro aspecto, la invención muestra composiciones farmacéuticas formadas por una porción de molécula de α-aminoácido unida a un anillo con cadena de carbono con cuatro, cinco o seis miembros. Además, la invención muestra análogos de ácido α-aminoisobutírico.

En otro aspecto, la invención muestra compuestos de aminoácido que además consisten en un agente de imagen y usos de los compuestos para detectar y/o controlar tumores en un sujeto. En una realización, el agente de imagen del compuesto de aminoácido se administra in vivo y se controla usando los medios adecuados para la etiqueta. Métodos preferentes para detectar y/o controlar un agente de imagen del compuesto de aminoácido in vivo incluyen tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

Los compuestos de la invención incluyen aminoácidos de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo sustituidos por flúor, bromo o yodo u homólogos cíclicos de los mismos individualmente no saturados, o análogos de metilenil fluoruro o sustituidos por yoduro, o aminoácidos de isobutilo sustituidos por flúor o yodo. Los compuestos sustituidos pertenecen a la siguiente fórmula genérica:

donde R₁ es

o R₃

R₂ es H, o R₃ si R₁ es R₃.

R₃ es

De modo que se forma R₃

R₄ es -(C_kH_2k+1), -(C_kH_2k-1) o -(C_kH_2k-3)

y donde a es 1 a 5,

x es 0 o 1,

y es 1 o 2,

x es 1, 2, 3 o 4 y z>y si y es 2,

q es 1 o 0 si n es 1 y j es...

1. Un análogo de aminoácido que tiene la estructura general

donde R₁ es 22

o R₃R₂ es H, o R₃ si R₁ es R₃.

R₃ es

de modo que se forma R₃

R₄ es -(C_kH_2k+1), -(C_kH_2k-1) o -(C_kH_2k-3)

y donde a es 1 a 5,

x es 0 o 1,

y es 1 o 2,

x es 1, 2, 3 o 4 y z>y si y es 2,

q es 1 o 0 si n es 1 y j es 0,

n es 1 o 2, pero 0 si m es 0,

m es 0 o 1,

j es 0 o 1,

k es 1-5, y

X es ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ^75br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸²Br, o At.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ y R₂ son R₃.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde x es 0

y es 1

z es 2

q es 1

m es 0 y j es 0.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde X es ¹⁸F o ¹²³I.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ y R₂ son R₃.

x es 0 o 1

y es 2

z es 4

q es 1

m y j son 0 y X es ¹⁸F o ¹²³I.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde x es 1 y X es ¹⁸F.

7. El compuesto de la reivindicación 5, donde x es 0 y X es ¹²³I.

8. El compuesto de la reivindicación 5, donde x es 1 y X es ¹²³I.

9. El compuesto de la reivindicación 1, done R₁ y R₂ son R₃,

x es 0

y es 1

z es 2

q es 0

m es 1

n es 1

j es 0 y X es ¹⁸F o ¹²³I.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R_3,

x es 1

y es 1

z es 1

q es 0

m y j son 0, y

X es ¹⁸F o ¹²³I.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R_3,

x es 0

y es 1

z es 2

q es 1

m es 1

n es 1

j es 1, y

X es ¹⁸F o ¹²³I.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R_3,

x es 0

y es 1

z es 2

q es 0

m es 0

j es 1, y

X es ¹⁸F o ¹²³I.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R_3,

x es 0 o 1

y es 2

z es 4

q es 1

m es 1

n es 1

j es 1, y

X es ¹⁸F o ¹²³I.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R_3,

x es 0 o 1

y es 2

z es 4

q es 0

m es 0

j es 1, y

X es ¹⁸F o ¹²³I.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ y R₂ son R₃.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R₁ es X-CH=CH-, R₂ es H, y es 1 y z es 2.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 9, 14 o 15 donde X es ¹⁸F.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 10, 11, 12, 13 o 14 donde X es ¹²³I.

19. Un análogo de aminoácido que tiene la estructura general

donde R es

donde a es 1, 2 o 3

b es 0, 1 o 2

x es 0 o 1

y es 1 o 2

z es 1, 2, 3 o 4 y x>y si y es 2,

q es 1 o 0

R₄ es -(C_kH_2k+1), -(C_kH_2k-1) o -(C_kH_2k-3), donde k es 1-5, y

Z es

20. El compuesto de la reivindicación 19 donde Z es

21. El compuesto de la reivindicación 19 donde Z es

22. El compuesto de la reivindicación 19 donde Z es

donde b es 0, 1 o 2

x es 0 o 1

y es 1 o 2

z es 1, 2, 3 o 4 y x>y si y es 2, q es 0 o 1.

23. El compuesto de la reivindicación 19 donde Z es

24. El compuesto de la reivindicación 1, donde R₁ es ¹⁸F, R₂ es H, y es 1, z es 2, y R₄ es -CH₃.

25. Un análogo de aminoácido que tiene la estructura general

donde R₁ es Z, a es 1 a 5,

y R₄ es -(C_kH_2k+1), -(C_kH_2k-1) o -(C_kH_2k-3), y

R₂ es -(C_kH_2k+1), -(C_kH_2k-1) o -(C_kH_2k-3)

k es 1-5.

Z es

donde b es 0, 1 o 2

x es 0 o 1

y es 1 o 2

z es 1, 2, 3 o 4 y x>y si y es 2,

q es 0 o 1.

26. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones precedentes para uso en un método de visualización óptica de tumor in situ mediante tomografía por emisión de positrones.

27. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de una composición para visualización óptica de tumor in situ mediante tomografía por emisión de positrones.