MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA HERIDA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL POR MEDIO DE ADMINISTRACIÓN REDUCIDA DE PROGESTERONA.

Métodos para el tratamiento de una herida del sistema nervioso central por medio de administración reducida de progesterona Campo de la invención [0001] La invención se refiere a métodos para el tratamiento de una herida isquémica o traumática del sistema nervioso central. Antecedentes de la invención [0002] Hay una evidencia experimental creciente de que la progesterona, sus metabolitos y otros esteroides gonadales, tales como estrógeno y posiblemente testosterona, son agentes neuroprotectores eficaces; aunque los mecanismos específicos fisiológicos por los que estas hormonas actúan en el sistema nervioso central para mejorar la reparación no se entienden completamente. Además de ser un esteroide gonadal, la progesterona también pertenece a una familia de hormonas autocrina/paracrinas llamada neuroesteroides. Los neuroesteroides son esteroides que se acumulan en el cerebro independientemente de fuentes endocrinas y que se pueden sintetizar a partir de precursores de esterol en células gliales. Estos neuroesteroides pueden potenciar la transmisión GABA, modular los efectos del glutamato, mejorar la producción de mielina, reducir la expresión de citocinas inflamatorias y prevenir la liberación de radicales libres de la microglia activada. [0003] Datos in vivo han demostrado los efectos neuroprotectores de la progesterona en sistemas nerviosos dañados. Por ejemplo, después de una herida por contusión, la progesterona reduce la gravedad del edema cerebral después de la herida. La atenuación del edema por progesterona está acompañada por la preservación de neuronas de muerte neuronal secundaria y mejoras en las consecuencias cognitivas (Roof et al. (1994) Experimental Neurology 129:64-69). Además, después de una herida isquémica en ratas, la progesterona ha mostrado reducir el daño celular y el déficit neurológico (Jiang et al. (1996) Brain Research 735: 101-107). Los efectos protectores de la progesterona se pueden mediar a través de la interacción de tk8l'e con GABA y/o receptores de glutamato al igual que sus efectos en citocinas inflamatorias y la expresión de aquaporina que se media por el receptor de progesterona intranuclear. [0004] Varios metabolitos de progesterona se sugiere también que tienen propiedades neuroprotectoras. Por ejemplo, la alopregnanolona metabolito de progesterona o la epipregnanolona son moduladores positivos del receptor GABA, aumentan los efectos de GABA de manera independiente a las benzodiacepinas (Baulieu, E. E. (1992) Adv. Biochem. Psichofarmacol. 47:1-16; Robel et al. (1995) Crit. Rev. Neurobiol. 9:383-94; Lambert et al. (1995) Trends Pharmacol. Sci. 16:295-303; Baulieu, E. E. (1997) Recent prog. Horm. Res. 52:1-32; Reddy et al. (1996) Psychopharmacology 128:280-92). Además, estos neuroesteroides hacen de antagonistas al receptor sigma. Un receptor que puede activar el complejo de canal NMDA (Maurice et al. (1998) Neuroscience 83:413-28; Maurice et al. (1996) J. Neurosci. Res. 46:734-43; Reddy et al. (1998) Neuroreport 9:3069-73). Estos neuroesteroides también han mostrado reducir la estimulación de neuronas colinérgicas y la liberación posterior de acetilcolina por excitabilidad. Numerosos estudios han mostrado que las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal son sensibles a la herida traumática del cerebro y que la liberación excesiva de acetilcolina puede ser más excitotóxica que la del glutamato (Lyeth et al. (1992) J. Neurotrauma 9(2):S463- 74; Hayes et al. (1992) J. Neurotrauma 9(1):S173-87). [0005] Después de una herida traumática del sistema nervioso central, una cascada de eventos fisiológicos conduce a una pérdida neuronal incluyendo, por ejemplo, una respuesta inmunitaria inflamatoria y excitotoxicidad que resultan del impacto inicial que interrumpe el glutamato, acetilcolina, colinérgico, GABAA y sistemas receptores NMDA. Además, a la herida traumática del CNS frecuentemente le sigue un edema del cerebro y/o de la médula espinal que aumenta la cascada de heridas y conduce además a muerte de célula secundaria y aumenta la mortalidad del paciente. [0006] Otros tipos de herida del CNS pueden poner en marcha unos eventos fisiológicos diferentes que llevan a pérdida neuronal. Por ejemplo, la herida isquémica ocurre cuando el flujo sanguíneo del CNS se interrumpe. Durante la isquemia, el ATP celular consumido normalmente no puede restablecerse adecuadamente en ausencia de un suministro de oxígeno. Otros eventos fisiológicos asociados a la herida isquémica del CNS incluyen liberación o sobreexpresión de proteínas, como enolasa específica de neurona (NSE), mielina proteína básica, proteína ácida fibrilar glial (GFAP), proteína S-100 y la isoforma gamma de la proteína quinasa C (PKCg), estimulación de la degradación de fosfolípidos de la membrana y acumulación de ácidos grasos libres posterior, acidosis celular, liberación de glutamato y excitotoxicidad, influjo de iones calcio y generación de radicales libres. [0007] Una isquemia significativa en el CNS ocurre con el derrame cerebral, que conduce a muerte celular rápida en las regiones del núcleo del derrame cerebral donde el flujo sanguíneo se reduce sobre un 20% de los niveles normales. No obstante, hay un área más grande de la herida potencial, llamada penumbra isquémica, en la que el flujo sanguíneo se reduce a una extensión menor. La células en esta región están en peligro, pero no pueden ser dañadas irreversiblemente. [0008] Debido a la limitaciones en las terapias actuales para las heridas del CNS como se ha descrito anteriormente, se necesitan los métodos mejorados para el tratamiento de la herida isquémica y traumática del CNS. 2   Resumen de la invención [0009] Administración reducida de progesterona para el tratamiento o la prevención del daño neuronal en el CNS se proporciona. En particular, la presente invención se refiere a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona después de una herida isquémica o traumática al CNS de manera que, antes de la terminación de la administración de progesterona, la administración se reduce para evitar retiro. El fármaco reducido empleado puede implicar un taper lineal, un taper exponencial, división progresiva de la dosis administrada por 50%, o puede determinarse basándose en la evaluación por parte del médico encargado del tratamiento de la respuesta del paciente a la terapia. Los métodos de administración reducida de la presente invención se pueden utilizar en combinación con cualquier protocolo terapéutico o régimen para la administración de una cantidad de progesterona terapéuticamente eficaz para tratar una herida isquémica o traumática del CNS. Breve descripción de los dibujos [0010] La figura 1 muestra una curva de respuesta de dosificación para la recuperación conductual después de un daño cerebral traumático. Las figuras 1A y 1B demuestran que el siguiente tratamiento con dosis baja (8 mg/kg), moderada (16 mg/kg) y alta (32 mg/kg) de progesterona en un portador con ciclodextrina, las dosis baja y moderada de progesterona producen una consistente mejora en el rendimiento del laberinto de agua de Morris. La figura 2 muestra los resultados del tratamiento "tarea de eliminación del adhesivo" con dosis baja, (8mg/kg) moderada (16 mg/kg) y alta (32 mg/kg) de progesterona en un portador con ciclodextrina. La figura 3 muestra una negligencia somatosensora, datos a un día (Figura 3A) y a una semana (Figura 3B) después del retiro. La figura 3A muestra que a un día después del retiro animales TWL mostraron una latencia disminuida en comparación con animales VL y AWL (#, p<0,05). Ratas AWS demostraron elevadas deficiencias sensoriales en comparación con los grupos TWS y VS (*, p<0,05). La figura 3B muestra que, a una semana después del retiro, los animales falsos demostraron una latencia equivalente, mientras que el tratamiento reducido mantuvo la latencia disminuida en comparación con el tratamiento agudo y el de vehículo (#, p<0,05). La figura 4 muestra el tiempo central, determinado a partir de las jaulas Digiscan Locomoter Activity, entre uno (Figura 4A) y siete (Figura 4B) días después del retiro. La figura 4A muestra que a un día después del retiro, el tiempo central aumentó para animales TWS en comparación con todos los otros falsos (#; p<0,05), mientras que el tiempo central TWL aumentó en comparación con otros grupos de lesión (**, p<0,05). Los animales AWL aumentaron el tiempo en comparación con animales de vehículo (##; p<0,05), y los animales AWS disminuyeron significativamente el tiempo central en comparación con animales VS (*, p<0,05). La figura 4B muestra que el tiempo central TWL una semana después del retiro aumenta sobre AWL (**; p<0,05), que aumenta sobre VL (##, p<0,05). No se vio ninguna diferencia entre grupos falsos. La figura 5 muestra la densitometría de transferencia de Western p53... [Seguir leyendo]

1. Progesterona para uso en el tratamiento de una herida traumática del sistema nervioso central, caracterizada por el hecho de que dicha progesterona se prepara para la administración a un sujeto, dicha administración comprendiendo un régimen de dosificación de administración reducida antes de la terminación de la administración. 2. Progesterona según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que dicha herida traumática del sistema nervioso central es un daño cerebral traumático. 3. Progesterona según la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que dicho daño cerebral traumático es el resultado de una contusión fuerte. 4. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprende progresivamente dosis administradas de progesterona divididas por 50%. 5. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprendie una reducción lineal. 6. Progesterona según la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que dicha reducción lineal es una reducción lineal del 10%. 7. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprende una reducción exponencial. 8. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que dicha administración de progesterona comprende un régimen de dosificación de progesterona constante antes del régimen de dosificación de administración reducida. 9. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizada por el hecho de que dicha administración de progesterona comprende un régimen de dosificación de progesterona de dos niveles antes del régimen de dosificación de administración reducida. 10. Uso de progesterona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una herida traumática del sistema nervioso central, caracterizada por el hecho de que dicho medicamento se prepara para la administración a un sujeto, dicha administración comprendiendo un régimen de dosificación de administración reducida antes de la terminación de la administración. 11. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que dicha herida traumática del sistema nervioso central es un daño cerebral traumático. 12. Uso según la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de que dicho daño cerebral traumático es el resultado de una contusión fuerte. 13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 11 a 13, caracterizado por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprende dosis administradas progresivamente de progesterona divididas por 50%. 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 11 a 13, caracterizado por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprende una reducción lineal. 15. Uso según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que dicha reducción lineal es una reducción lineal del 10%. 16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 11 a 13, caracterizado por el hecho de que dicho régimen de dosificación de administración reducida comprende una reducción exponencial. 17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 13 a 18, caracterizado por el hecho de que dicha administración de progesterona comprende un régimen de dosificación de progesterona constante antes del régimen de dosificación de administración reducida. 18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones de 13 a 18, caracterizado por el hecho de que dicha administración de progesterona comprende un régimen de dosificación de progesterona de dos niveles antes del régimen de dosificación de administración reducida. 21   22   23   24     26   27   28   29     31