Métodos para el tratamiento de lesiones del sistema nervioso central mediante un protocolo de administración decreciente.

Progestina o metabolito de progestina para el uso en el tratamiento o prevención del daño neuronal oneurodegeneración después de una lesión traumática o isquémica del sistema nervioso central (SNC),

donde dichaprogestina o metabolito de progestina se prepara para la administración a un sujeto, comprendiendo dichaadministración un régimen de dosificación de administración decreciente antes de la terminación de la administración,donde la progestina o metabolito de progestina no es progesterona para el uso en el tratamiento de una lesióntraumática del sistema nervioso central.

Métodos para el tratamiento de lesiones del sistema nervioso central mediante un protocolo de administración decreciente Campo de la invención [0001] La invención se refiere a métodos para tratar lesiones traumáticas o isquémicas del sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención [0002] Hay evidencias experimentales crecientes de que la progesterona, sus metabolitos y otros esteroides gonadales tales como el estrógeno y posiblemente la testosterona, son agentes neuroprotectores eficaces; aunque los mecanismos fisiológicos, específicos, por los que estas hormonas actúan en el sistema nervioso central para mejorar la reparación no se comprenden completamente. Además de ser un esteroide gonadal, la progesterona también pertenece a una familia de hormonas de autocrina/paracrina llamadas neuroesteroides. Los neuroesteroides son esteroides que se acumulan en el cerebro independientemente de fuentes endocrinas y que se pueden sintetizar a partir de precursores de esterol en células glíales. Estos neuroesteroides pueden potenciar la transmisión de GABA, modular los efectos del glutamato, mejorar la producción de mielina, reducir la expresión de citocinas inflamatorias y prevenir la liberación de radicales libres de las microglías activadas.

Datos in vivo han demostrado los efectos neuroprotectores de la progesterona en sistemas nerviosos dañados. Por ejemplo, después de una lesión por contusión, la progesterona reduce la gravedad del edema cerebral post-lesión. La atenuación del edema por la progesterona está acompañado por la prevención de la muerte neuronal secundaria y mejoras en los resultados cognitivos (Roof et al. (1994) Experimental Neurology 129:64-69) . Además, después de lesiones isquémicas en ratas, se ha demostrado que la progesterona reduce el daño celular y el déficit neurológico (Jiang et al. (1996) Brain Research 735: 101-107) . Los efectos protectores de la progesterona pueden ser mediados por su interacción con GABA y/o receptores de glutamato al igual que sus efectos en las citocinas inflamatorias y la expresión de la acuaporina que se median por el receptor de progesterona intranuclear.

También se ha sugerido que varios metabolitos de progesterona podrían tener propiedades neuroprotectoras. Por ejemplo, los metabolitos de la progesterona alopregnanolona o epipregnanolona son moduladores positivos del receptor GABA, aumentando los efectos de GABA de forma independiente de las benzodiacepinas (Baulieu, E. E. (1992) Adv. Biochem. Psychopharmacol. 47:1-16; Robel et al. (1995) Crit. Rev. Neurobiol. 9:383-94; Lambert et al. (1995) Trends Pharmacol. Sci. 16:295-303; Baulieu, E. E. (1997) Recent Prog. Horm. Res.Res. 52:1-32; Reddy et al. (1996) Psychopharmacology 128:280-92) . Además, estos neuroesteroides actúan como antagonistas del receptor sigma: un receptor que puede activar el complejo canal NMDA (Maurice et al. (1998) Neuroscience 83:413-28; Maurice et al. (1996) J. Neurosci. Res. 46:734-43; Reddi et al. (1998) Neuroreport 9:3069-73) . Estos neuroesteroides han mostrado también que reducen la estimulación de neuronas colinérgicas y la liberación posterior de acetilcolina por excitabilidad. Numerosos estudios han mostrado que las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal son sensibles a los traumatismos craneoencefálicos y que la liberación excesiva de acetilcolina puede ser más excitotóxica que el glutamato (Lyeth et al. (1992) J. Neurotrauma 9 (2) : S463 -74; Hayes et al. (1992) J. Neurotrauma 9 (1) : S 173-87) .

Después de una lesión traumática del sistema nervioso central, una cascada de eventos fisiológicos conduce a la pérdida neuronal incluyendo, por ejemplo, una respuesta inmune inflamatoria y excitotoxicidad que resultan del impacto inicial que interrumpen los sistemas receptores del glutamato, acetilcolina, colinérgico GABAA, y NMDA. Además, la lesión traumática del SNC frecuentemente está seguida por un edema cerebral y/o de médula espinal que realza la cascada de lesión y conduce a más muerte celular secundaria y aumenta la mortalidad del paciente.

Otros tipos de lesiones del sistema nervioso central (SNC) pueden establecer diferentes eventos fisiológicos que llevan a pérdida neuronal. Por ejemplo, una lesión isquémica ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneo al sistema nervioso central (SNC) . Durante la isquemia, el ATP celular consumido normalmente no puede ser adecuadamente restablecido en ausencia de un suministro de oxígeno. Otros eventos fisiológicos asociados a las lesiones isquémicas del Sistema Nervioso Central (SNC) incluyen la liberación o sobreexpresión de proteínas tales como la enolasa específica neuronal (NSE) , la proteína básica de la mielina, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) , la proteína S-100, y la isoforma gamma de la proteína quinasa C (PKCg) , la estimulación de la degradación de los fosfolípidos de membrana y la posterior acumulación de ácidos grasos libres, la acidosis celular, la liberación de glutamato y la excitotoxicidad, el influjo de iones calcio, y la generación de radicales libres.

Una isquemia significativa en el nervioso central (SNC) ocurre con derrame cerebral, conduciendo a muerte celular rápida en las regiones nucleares del derrame cerebral donde el flujo sanguíneo se reduce aproximadamente al 20% de los niveles normales. No obstante, hay un área más grande de lesión potencial, llamada la penumbra isquémica, donde el flujo sanguíneo se reduce en menor medida. Las células en esta región están en peligro, pero puede que no resulten dañadas irreversiblemente.

Debido a limitaciones en las terapias actuales para las lesiones del sistema nervioso central (SNC) como se ha descrito anteriormente, se necesitan métodos mejorados para tratar lesiones traumáticas e isquémicas del Sistema Nervioso Central (SNC) .

Resumen de la invención [0009] Se provee la administración decreciente de progestina o metabolitos de progestina para el tratamiento o la prevención del daño neuronal en el sistema nervioso central (SNC) . En particular, la presente invención mantiene la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una progestina o metabolito de progestina después de una lesión traumática o isquémica del sistema nervioso central (SNC) de manera que, antes de la terminación de la progestina o del metabolito de progestina la administración se reduce gradualmente para evitar la retirada. La reducción gradual del medicamento empleada puede implicar una disminución lineal, una disminución exponencial, una división progresiva al 50 % de las dosis administradas, o se pueden determinar basándose en una evaluación del médico responsable del tratamiento respecto a la respuesta del paciente a la terapia. Los métodos de administración decreciente de la presente invención se pueden utilizar en combinación con cualquier protocolo terapéutico o régimen para la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una progestina o metabolito de progestina para tratar una lesión traumática o isquémica del SNC.

Breve descripción de los dibujos [0010]

La figura 1 muestra una curva de respuesta de dosificación para la recuperación conductual después de una lesión cerebral traumática. Las figuras 1A y 1B muestran que después del tratamiento con dosis bajas (8 mg/kg) , moderadas (16 mg/kg) , y altas (32 mg/kg) de progesterona en un portador conteniendo ciclodextrina, tanto las dosis bajas como las moderadas de progesterona producen mejoras considerables en el rendimiento del laberinto de agua de Morris. La figura 2 muestra los resultados de la "prueba de eliminación de adhesivos" posterior al tratamiento con dosis bajas (8mg/kg) , moderadas (16 mg/kg) , y altas (32 mg/kg) de progesterona en un portador conteniendo ciclodextrina. La figura 3 muestra los datos de déficit somatosensorial a un día (Figura 3A) y una semana (Figura 3B) post-retirada. La figura 3A muestra que a un día post-retirada, los animales TWL mostraron un una latencia disminuida en comparación con animales VL y animales AWL (#, p<0.05) . Las ratas AWS demostraron elevadas deficiencias sensoriales en comparación con los grupos TWS y VS grupos (*, p<0, 05) . La figura 3B muestra que a una semana post-retirada, los animales tratados con placebo mostraron un estado de latencia equivalente, mientras que los de tratamiento de administración decreciente mantenían una latencia disminuida en comparación con el tratamiento drástico y el tratamiento de vehículo (#, p<0.05) . La figura 4 muestra el tiempo central, determinado a través de cajas de actividad locomotora Digiscan, entre uno (Figura 4A) y siete (Figura 4B) días post-retirada. La figura 4A muestra que un día después de la retirada, el tiempo central se aumentó para animales TWS en comparación... [Seguir leyendo]

1. Progestina o metabolito de progestina para el uso en el tratamiento o prevención del daño neuronal o neurodegeneración después de una lesión traumática o isquémica del sistema nervioso central (SNC) , donde dicha progestina o metabolito de progestina se prepara para la administración a un sujeto, comprendiendo dicha administración un régimen de dosificación de administración decreciente antes de la terminación de la administración, donde la progestina o metabolito de progestina no es progesterona para el uso en el tratamiento de una lesión traumática del sistema nervioso central.

2. Progestina o metabolito de progestina según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento o prevención de la neurodegeneración después de una lesión traumática o isquémica del sistema nervioso central (SNC) .

3. Progestina o metabolito de progestina según la reivindicación 1 o 2 para el uso en el tratamiento o prevención del daño neuronal o neurodegeneración después de una lesión traumática del sistema nervioso central (SNC) .

4. Progestina o metabolito de progestina para el uso en el tratamiento de una lesión traumática o isquémica del SNC, comprendiendo dicho tratamiento la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de progestina a un sujeto con necesidad de la misma, donde antes de la terminación de la administración de progestina dicha administración comprende un régimen de dosificación de administración decreciente, donde la progestina no es progesterona para el uso en el tratamiento de una lesión traumática del sistema nervioso central.

5. Progestina o metabolito de progestina para el uso según la reivindicación 3 o 4, donde la lesión traumática del SNC es un traumatismo craneoencefálico.

6. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el régimen de dosificación de administración decreciente comprende una disminución lineal.

7. Progestina o metabolito de progestina para el uso según la reivindicación 6, donde la disminución lineal es una disminución lineal de 1% a 40%.

8. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el régimen de dosificación de administración decreciente comprende una disminución exponencial.

9. Progestina o metabolito de progestina para el uso según la reivindicación 8, donde la disminución exponencial es una disminución exponencial de 1% a 40%.

10. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el periodo del régimen de dosificación de administración decreciente es de al menos 12 horas.

11. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el periodo del régimen de dosificación de administración decreciente no excede de 48 horas.

12. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progestina es administrada parenteralmente, preferiblemente por vía intravenosa.

13. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progestina es progesterona o alopregnanolona.

14. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de progestina administrada a dicho sujeto antes del régimen de dosificación de administración decreciente comprende un régimen de dosificación de progestina constante.

15. Progestina o metabolito de progestina para el uso según la reivindicación 14, donde el régimen de dosificación de progestina constante tiene una duración de 1 a 136 horas.

16. Progestina o metabolito de progestina para el uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad terapéuticamente eficaz de progestina administrada a dicho sujeto antes del régimen de dosificación de administración decreciente comprende un régimen de dosificación de progestina en dos niveles.

17. Progestina o metabolito de progestina para el uso según la reivindicación 16, donde el régimen de dosificación de progestina en dos niveles tiene una duración combinada de 12 horas a 7 días.