Progesterona destinada a ser utilizada en el tratamiento de traumatismo craneoencefálico en un sujeto humano,

dicho tratamiento comprendiendo un régimen de dosificación de progesterona constante o de dos niveles donde una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona se administra a dicho sujeto humano por medio de una infusión intravenosa para conseguir una nivel sérico final de progesterona de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a métodos para tratar una lesión traumática en el sistema nervioso central.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Entre 1.5 y 2 millones de estadounidenses sufren un traumatismo craneoencefálico (TCE) cada año (Anónimo, "Traumatic Brain Injury, "Center for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control, 2003, Vol. 2003). En EEUU se estima que el TCE es responsable de 50,000 muertes y de 100,000 hospitalizaciones anualmente (Anónimo, "Traumatic Brain Injury, " Center for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control, 2003, Vol. 2003). Cerca de 80,000 se vuelven inválidos anualmente, aproximadamente 17,000 de éstos necesitan ayuda especializada de por vida (Kraus (1997) "Epidemioxlogy of Head Injury," in Head Injury, ed. Cooper (Williams & Wilkins Co., Baltimore) pp 1-19; Selecki et al. (1982) Australian & New Zealand Journal of Surgery 52(1):93-102). Además de la lesión inicial creada por un traumatismo brusco al cerebro, una fuerza biomecánica excesiva inicia una serie de efectos secundarios deletéreos que puede aumentar espectacularmente el tamaño de la lesión, morbilidad, y mortalidad desde días hasta meses después de la lesión inicial (McIntosh et al. (1996) Lab Invest, 74(2):315-42; Stambrook et al. (1990) Can J Surg 33(2):115-8). A pesar de la gravedad del problema, no se ha descubierto ningún tratamiento farmacológico eficaz para el TCE.

La infusión intravenosa continua (IV) permite un suministro rápido de fármacos y conseguir una concentración de suero de estado estacionario continua, pero esta vía de administración de la progesterona no se aprueba por la FDA en EEUU. Sólo se han observado tres estudios humanos que implican el uso de progesterona IV en EEUU. En una prueba clínica de fase I inicial aprobada por la FDA (IND 33,580), Choraisten, et al., usaron progesterona IV disuelta en una emulsión de grasa de etanol-Intralípido 20% combinada con doxorubicina en aproximadamente 24 horas a 32 pacientes cancerosos sin efectos tóxicos (Choraisten et al. (1993) Journal of Clinical Oncology 11(12):2417-2426 ). En un segundo estudio, Allolio et al. observaron que las concentraciones de suero estables (Css) de progesterona se podían obtener en voluntarios masculinos sanos (Allolio et al. (1995) European Journal of Endocrinology 133(6):696-700). El tercer estudio se hizo después del estudio realizado por Choraisten et al, pero fue una prueba de fase II que pone a prueba el efecto de coadministración de progesterona en dosis altas en las farmacocinéticas de paclitaxel. El manuscrito no presentaba información detallada de las farmacocinéticas de progesterona.

Tras una lesión traumática al sistema nervioso central, una serie de eventos fisiológicos conduce a la pérdida neuronal incluyendo, por ejemplo, una respuesta inmunitaria inflamatoria y excitotoxicidad obtenida por el impacto inicial de interrupción del glutamato, la acetilcolina, el colinérgico, sistemas de receptores GABAA y NMDA. Además, la lesión traumática CNS frecuentemente es seguida de un edema cerebral y/o de médula espinal que incrementa la reacción en cascada de lesiones y conduce a otra muerte de células secundarias y a un aumento de mortalidad de pacientes. Se necesitan métodos para el tratamiento de lesiones traumáticas CNS in vivo que sea apropiadas para proveer un soporte trófico subsecuente al tejido del sistema central restante, y mejorar así la recuperación y reparación funcional, bajo la reacción en cascada psicológica compleja de eventos que siguen la agresión inicial.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos provistos para tratar un sujeto con una lesión traumática en el sistema nervioso central, más particularmente, un traumatismo craneoencefálico. Los métodos comprenden una terapia que incluye un régimen de dosificación constante o de dos niveles de progesterona o progestina sintética.

Además el método comprende la administración al sujeto que lo necesite de al menos un ciclo de terapia, donde dicho ciclo comprende la administración de un régimen de dosificación intravenoso de dos niveles terapéuticamente efectivo de progesterona o progestina sintética. El régimen de dosificación de dos niveles puede comprender un primer periodo de tiempo donde se administra al sujeto una dosis más alta de progesterona o progestina sintética por hora, seguida de un segundo periodo de tiempo donde se administra al sujeto una dosis más baja de progesterona o progestina sintética por hora. En métodos específicos, el primer periodo de tiempo comprende una dosis por hora de progesterona o progestina sintética entre aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 7.1 mg/kg. En otros métodos, el segundo periodo de tiempo comprende una dosis por hora de progesterona o progestina sintética entre aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. En otros métodos, un tercer periodo de tiempo comprendiendo un protocolo de administración que se reduce gradualmente se añade al régimen de dosificación de progesterona o progestina sintética.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra que se puede obtener rápidamente concentraciones estables de progesterona utilizando infusiones intravenosas continuas. Los círculos cerrados representan el perfil concentración-tiempo del suero para un paciente que recibe progesterona. Los triángulos sólidos representan el perfil concentración-tiempo del suero para un paciente que recibe una infusión de placebo. Las concentraciones de progesterona para pacientes que reciben una infusión de placebo se mantuvieron constantes a lo largo del periodo de estudio. Las concentraciones CSS en pacientes que reciben progesterona se consiguen rápidamente y una vez conseguidas, éstas permanecen estables a lo largo del periodo de infusión.

La figura 2 muestra que existe una correlación significativa entre CSS previstos y medidos. Los CSS fueron previstos como proporción del índice de infusión y de CL. Los valores previstos fueron comparados con los CSS medidos en cada paciente por trazado de cada par de valores en la línea de identidad. El coeficiente de correlación de Spearman por rangos para este parentesco fue 0.946 (p<0.001).

La figura 3 muestra el análisis de Bland-Altman de la correlación entre los CSS previstos y medidos. Puesto que un gráfico de CSS previstos versus medidos a menudo no revela una sobre o baja estimación (diagonal) sistemática, se llevó a cabo un análisis Bland-Altman. Los promedios de los valores medidos y previstos (abcissa) se representan comparados con la diferencia relativa de los dos valores (ordenada). La línea continua es el valor medio para la diferencia relativa (-0.8 ± 12.2%; Media±SD) y las líneas de puntos representan el 95% de los intervalos seguros para los datos. Este gráfico demuestra claramente que no hay diagonal significativa asociada a este método de predicción.

La figura 4 muestra que los valores CSS son considerablemente inferiores a los previstos basados en parámetros farmacocinéticos indicados previamente. Los CSS medidos en los 21 hombres (círculos sólidos) y 11 mujeres (triángulos sólidos) se han representado individualmente. Las líneas continuas y de puntos representan nuestras concentraciones de destino originales de 450±100 ng/mL. Estos datos demuestran claramente que en pacientes con TCE, los valores CSS son significativamente inferiores a los previstos usando los parámetros farmacocinéticos indicados previamente.

La figura 5 provee un esquema del protocolo de registro para la selección del tratamiento para el estudio de TCE.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Las presentes invenciones serán descritas más detalladamente de ahora en adelante en referencia a los dibujos anexos, en los que se muestran sólo algunas de las formas de realización de la invención.

Muchas modificaciones y otras formas de realización de las invención expuestas aquí pueden ser imaginadas por los expertos en la materia a quienes pertenecen estas invenciones, teniendo como ventaja las instrucciones presentadas en las descripciones precedentes y los dibujos asociados. Por lo tanto, se debe entender que las invenciones no se deben limitar a las formas de realización específicas descritas.

La presente invención se refiere a métodos para tratar a un sujeto humano que tiene una lesión traumática... [Seguir leyendo]

1. Progesterona destinada a ser utilizada en el tratamiento de traumatismo craneoencefálico en un sujeto humano, dicho tratamiento comprendiendo un régimen de dosificación de progesterona constante o de dos niveles donde una cantidad terapéuticamente eficaz de progesterona se administra a dicho sujeto humano por medio de una infusión intravenosa para conseguir una nivel sérico final de progesterona de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml.

2. Progesterona según la reivindicación 1, donde el tratamiento alcanza un nivel sérico final de progesterona de al menos aproximadamente 200 ng/ml.

3. Progesterona según la reivindicación 1 o 2, donde el tratamiento alcanza un nivel sérico final de progesterona no superior a aproximadamente 9.50 ng/ml.

4. Progesterona según la reivindicación 3, donde el tratamiento alcanza un nivel sérico final de progesterona no superior a aproximadamente 850 ng/ml.

5. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la infusión intravenosa administra la progesterona en dosis cada hora en al menos aproximadamente 0.1 mg/kg/h.

6. Progesterona según la reivindicación 5, donde la infusión administra la progesterona en una proporción de al menos 0.5 mg/kg/h.

7. Progesterona según la reivindicación 6, donde la infusión administra la progesterona en una proporción de al menos 0.71 mg/kg/h.

8. Progesterona según la reivindicación 7, donde la infusión administra la progesterona en una proporción de al menos 0.8 mg/kg/h.

9. Progesterona según cualquier de las reivindicaciones precedentes, donde la infusión administra la progesterona en una proporción no superior a aproximadamente 7.1 mg/kg/h.

10. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la duración del tratamiento es de 1 a 7 días.

11. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progesterona se administra de aproximadamente 0 horas a aproximadamente 1 hora tras la lesión.

12. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la progesterona se administra desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 120 horas después de la lesión.

13. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progesterona se administra por infusión durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas.

14. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende un régimen de dosificación constante de progesterona.

15. Progesterona según la reivindicación 14, donde la progesterona se administra en una dosis de infusión constante total cada hora durante el tratamiento.

16. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progesterona se administra por infusión usando un régimen de dosificación constante con una duración de aproximadamente 1 a 136 horas.

17. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende ciclos de mantenimiento múltiples, cada ciclo de mantenimiento comprendiendo un régimen de dosificación de progesterona constante completo, y donde la duración entre los ciclos de mantenimiento es entre 1 hora y 1 día.

18. Progesterona según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la progesterona se administra en la forma de una composición que contiene adicionalmente alcohol etílico.