Un método para preparar un compuesto de bisfosfonoamina representado por la fórmula (I) en donde R1,

R2, R3, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y n es un número entero de 1 a 6, cuyo método comprende la etapa de: hacer reaccionar un vinilfosfono-compuesto de la siguiente fórmula (II) : en donde R1 y R2 son como se definen arriba, con un compuesto de fosfonoamina de la siguiente fórmula (III) : en donde R3, R4, R5 y n son como se definen arriba, en presencia de un catalizador de reacción de condensación.

Compuesto intermedio de un complejo de nitruro de tecnecio para la formación de imágenes radiodiagnósticas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto intermedio de un complejo de nitruro de tecnecio usado para la formación de imágenes radiodiagnósticas. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto intermedio, concretamente un compuesto de bisfosfonoamina, para preparar un complejo de nitruro de tecnecio usado para la formación de imágenes radiodiagnósticas, un método para preparar el compuesto intermedio, un método para preparar el complejo de nitruro de tecnecio usando el compuesto intermedio, y además a una composición radiofarmacéutica que contiene como un ingrediente activo el complejo de nitruro de tecnecio preparado por el método de arriba.

Fundamento de la técnica Entre los metales de transición radioactivos usado en compuestos radiofarmacéuticos, Tc-99m es un nucleido usado más habitualmente en el campo de la formación de imágenes radiodiagnósticas porque es ventajoso, por ejemplo, en que, como la energía de rayos γ emitida por Tc-99m es de 141 keV y la vida media de Tc-99m es de 6 horas, el Tc-99m es adecuado para la formación de imágenes, y en que el Tc-99m puede obtenerse fácilmente por medio de un generador de 99Mo-99mTc. Así, si una sustancia fisiológicamente activa puede unirse a este nucleido sin afectar la actividad, el compuesto resultante se considera que es útil como un agente diagnóstico.

Se han hecho diversos intentos para alcanzar dicha unión, como se describe debajo. Los complejos de nitruro de metal de transición son excelentes en la estabilidad para hidrólisis. Por lo tanto, cuando un complejo de nitruro de metal de transición se somete a reacción de intercambio con cualquiera de diversos ligandos que tienen una actividad fisiológica, el grupo nitruro del complejo de nitruro puede permanecer fuertemente unido al átomo de metal. Por consiguiente, se han propuesto los complejos de nitruro de tecnecio que tienen diversos sustituyentes. Por ejemplo, el documento WO 90/06137 describe el complejo de bisditiocarbamato de dietilo-nitruro de Tc, complejo de bisditiocarbamato de dimetilo-nitruro de Tc, complejo de bisditiocarbamato de di-n-propilo-nitruro de Tc y complejo de bisditiocarbamato de N-etil-N- (2-etoxietilo) -nitruro de Tc. Además, los documentos WO 89/08657, WO 92/00982 y WO 93/01839 describen procedimientos para producir un complejo de nitruro de tecnecio que comprende las etapas de hacer reaccionar una polifosfina como un agente reductor para el tecnecio con óxido de tecnecio, hacer reaccionar un nitruro de un metal o amonio como una fuente de nitrógeno para el nitruro con el producto de reacción para convertirlo al nitruro correspondiente, y coordinar un anticuerpo monoclonal fisiológicamente activo con este nitruro.

En estos procedimientos, la elección del ligando fisiológicamente activo es tan importante que determina las propiedades del compuesto farmacéutico resultante. Sin embargo, el complejo de nitruro metálico puede tener diversos números de posiciones de coordinación del monodentado al tetradentado y por tanto, se forma en formas plurales. Por lo tanto, ha sido difícil obtener un único complejo de forma estequiométrica que tenga un ligando específico fisiológicamente activo.

El documento WO 98/27100 describe que, cuando un compuesto de bisfosfina se coordina a dos de las cuatro posiciones de coordinación del nitruro de tecnecio-99m y un ligando bidentado que tiene un par de átomos dadores de electrones se coordina a las dos posiciones de coordinación restantes, el ligando bidentado se coordina de forma estequiométrica, de manera que puede obtenerse de forma estable un único heterocomplejo de nitruro de tecnecio99m.

El documento JP 2004-505064 A describe un complejo de nitruro de tecnecio-99m en donde el compuesto de bisfosfina se coordina a dos de las cuatro posiciones de coordinación del mismo y un ligando bidentado específico se coordina a las dos posiciones de coordinación restantes del mismo. Además, el documento JP 2004-505064 A describe que el complejo de nitruro de tecnecio-99m se acumula marcadamente en órganos específicos tales como corazón y glándulas adrenales, y por lo tanto, es útil para la formación de imágenes radiodiagnósticas. Sin embargo, es extremadamente complicado y difícil preparar el compuesto de bisfosfina que es un intermedio para la preparación del complejo de nitruro de tecnecio-99m.

Descripción de la invención En vista de dichas situaciones, la presente invención se pretende que proporcione un método para preparar un compuesto intermedio útil para preparar eficazmente un complejo de nitruro de tecnecio que se acumule marcadamente en órganos específicos tales como corazón y glándulas adrenales y por lo tanto, es extremadamente útil para la formación de imágenes radiodiagnósticas.

Así, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de bisfosfonoamina representada por la fórmula (I)

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y n es un número entero de 1 a 6, cuyo método comprende la etapa de:

hacer reaccionar un vinilfosfono-compuesto de la siguiente fórmula (II) :

en donde R1 y R2 son como se definen arriba, con un compuesto de fosfonoamina de la siguiente fórmula (III) :

en donde R3, R4, R5 y n son como se definen arriba, en presencia de un catalizador de reacción de condensación.

Además, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de bisfosfinoamina de la10 siguiente fórmula (IV) :

en donde R5 y n son como se definen arriba, R6 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y m es un número entero de 1 a 6, que comprende las etapas de:

- producir un compuesto representado por la fórmula (I) mediante un método como se define arriba

- reducir el compuesto representado por la fórmula (I) con un agente reductor para producir un compuesto de bisfosfinoamina de la siguiente fórmula (V)

en donde R5 y n son como se definen arriba, y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un compuesto halogenado de la siguiente fórmula (VI) :

X- (CH2) m-OR6 (VI)

en donde X es un átomo de halógeno, y R6 y m son como se definen arriba.

Además, la presente invención proporciona un método para preparar un complejo de nitruro de tecnecio de la siguiente fórmula (VII) :

[99mTc (N) (PNP) (DTC) ]+ (VII)

en donde PNP es un compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (IV) , y DTC es un ditiocarbamato, que comprende las etapas de:

llevar a cabo un método como se menciona arriba para producir la bisfosfinoamina de la fórmula (IV) , hacer reaccionar el compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (IV) y el ditiocarbamato con un óxido de tecnecio en presencia de un dador de nitrógeno.

Mejor modo para llevar a cabo la invención El compuesto de bisfosfonoamina de la fórmula (I) es un intermedio extremadamente útil para preparar el compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (IV) que se usa adicionalmente para preparar finalmente el complejo de nitruro de tecnecio de la fórmula (VII) útil para la formación de imágenes radiodiagnósticas.

En el compuesto de bisfosfonoamina de la fórmula (I) , R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y n es un número entero de 1 a 6. Preferiblemente, R1, R2, R3 y R4 son los mismos que cada uno de los demás. Dicho grupo alquilo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo y n-hexilo, y preferiblemente incluye metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

El compuesto de bisfosfonoamina preferido de la fórmula (I) incluye los siguientes: N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]metoxietilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]metoxipropilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]etoxietilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]etoxipropilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]n-propoxietilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]n-propoxipropilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]isopropoxietilamina; N, N-bis[ (dimetil-2-fosfono) etil]isopropoxipropilamina; N, N-bis[ (dietil-2-fosfono) etil]metoxietilamina; N, N-bis[ (dietil-2-fosfono) etil]metoxipropilamina; N, N-bis[ (dietil-2-fosfono) etil]etoxietilamina;... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de bisfosfonoamina representado por la fórmula (I)

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y n es un número entero de 1 a 6, cuyo método comprende la etapa de:

hacer reaccionar un vinilfosfono-compuesto de la siguiente fórmula (II) :

en donde R1 y R2 son como se definen arriba, con un compuesto de fosfonoamina de la siguiente fórmula (III) :

en donde R3, R4, R5 y n son como se definen arriba, en presencia de un catalizador de reacción de condensación.

2. El método según la reivindicación 1, en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales que cada uno de los otros.

3. El método según la reivindicación 2, en donde R1, R2, R3 y R4 son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador de reacción de condensa15 ción es perclorato de litio.

6. Un método para preparar un compuesto de bisfosfinoamina de la siguiente fórmula (IV) :

en donde R5 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, R6 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y m es un número entero de 1 a 6, cuyo método comprende las etapas de:

- producir un compuesto representado por la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mediante un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;

- reducir el compuesto representado por la fórmula (I) con un agente reductor para producir un compuesto de bisfosfinoamina de la siguiente fórmula (V)

.

5. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V) con un compuesto halogenado de la siguiente fórmula (VI) :

X- (CH2) m-OR6 (VI)

en donde X es un átomo de halógeno.

7. El método según la reivindicación 6, en donde el agente reductor es hidruro de litio y aluminio o dicloroalano.

8. El método según la reivindicación 6 o 7, en donde el compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (V) es

N, N-bis (2-fosfinoetil) metoxietilamina, N, N-bis (2-fosfinoetil) etoxietilamina, N, N-bis (2-fosfinoetil) metoxipropilamina o N, N-bis (2-fosfinoetil) etoxipropilamina.

9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el compuesto halogenado de la fórmula (VI) 15 es 1-metoxi-3-cloropropano, 1-metoxi-3-cloroetano o 1-etoxi-3-cloroetano.

10. Un método para preparar un complejo de nitruro de tecnecio de la siguiente fórmula (VII) : [99mTc (N) (PNP) (DTC) ]+ (VII) en donde PNP es un compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (IV) y DTC es un ditiocarbamato, que comprende las etapas de.

20. llevar a cabo un método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para producir la bisfosfinoamina de la fórmula (IV) , y

- hacer reaccionar el compuesto de bisfosfinoamina de la fórmula (IV) y el ditiocarbamato con un óxido de tecnecio en presencia de un dador de nitrógeno y un agente reductor.

11. El método según la reivindicación 10, en donde el ditiocarbamato es ditiocarbamato de pirrolidina, ditiocarbamato25 de piperidina, ditiocarbamato de 4-etil-piperidina o ditiocarbamato de N-dietoxietilo.