Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino.

Una combinación de factor VIII porcino que tiene el dominio B delecionado,

excepto 12 aminoácidos en la parte del extremo N del dominio B y 12 aminoácidos en la parte del extremo C del dominio B (OBI-1), y un vehículo fisiológicamente aceptable para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene deficiencia de factor VIII, en la que el OBI-1 se administra una vez como una única inyección intravenosa de 10-100 unidades/kg de peso corporal ±10 %, durante un periodo de 5-15 minutos, con el fin de detener una hemorragia.

Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La hemofilia A es una enfermedad caracterizada por un defecto en la coagulación de la sangre que produce una variedad de síntomas clínicos y es por último lugar potencialmente mortal. El tratamiento convencional de la enfermedad es la administración del factor de coagulación VIII (fVIII) , una proteína plasmática de 300 kDa ausente o deficiente en pacientes con hemofilia A. La terapia no cura la enfermedad subyacente, pero mejora los síntomas. Por tanto, los pacientes deben recibir dosis repetidas de f\/III durante toda su vida. Aunque la administración de fVIII humano a pacientes con hemofilia A es un tratamiento eficaz, la terapia a largo plazo produce eficacia reducida para una proporción significativa de la población de pacientes. Aproximadamente el 20-35 % de los pacientes con hemofilia A desarrollan anticuerpos inhibidores para f\/III humano, independientemente de si el fVIII humano se deriva o no de plasma o se prepara por tecnología recombinante. Los pacientes que desarrollan anticuerpos inhibidores para fVIII humano experimentan eficacia reducida del tratamiento, y episodios hemorrágicos prolongados. Tales pacientes se han tratado satisfactoriamente con fVIII porcino, que es una proteína sustancialmente homóloga. El fVIII porcino es frecuentemente significativamente menos reactivo para los anticuerpos anti-fVIII humano encontrados en los pacientes inhibidores. HYATE:C, un fVIII porcino natural parcialmente purificado de plasma porcino reunido, había estado comercialmente disponible desde hace tiempo. Tanto fVIII humano como porcino purificado de plasma poseen posibles riesgos de contaminación de virus o partículas de priones. Tales riesgos son de especial preocupación para hemofílicos, que recibirán dosis repetidas durante una duración de la terapia. El fVIII humano recombinante y, más recientemente, fVIII porcino recombinante, se han desarrollado para sus indicaciones respectivas. Más específicamente, se ha producido un fVIII porcino recombinante que carece de la mayoría del dominio B y actualmente está siendo probado para aplicación clínica como sustituto de fVIII porcino purificado de plasma porcino reunido [patente de EE.UU. nº 6.458.563]. Los términos aplicados a estos productos son HYATE:C (fVIII porcino natural parcialmente purificado de plasma porcino reunido; OBI-1 (para fVIII porcino sin dominio B recombinante) . OBI-1 también se llama POL-1212 en la patente de EE.UU. nº

6.458.563. Ambos nombres, OBI-1 y POL 1212, se refieren a la misma sustancia, fVIII porcino que tiene el dominio B delecionado, excepto 12 aminoácidos en la parte del extremo N del dominio B y 12 aminoácidos en la parte del extremo C del dominio B. Estudios previos [Doering, C.B. y col. (2002) J. Biol. Chem. 277:39345-38349] han documentado que el dominio B de fVIII porcino puede delecionarse sin pérdida de actividad.

Hay varios informes de diversos procedimientos para proporcionar fVIII estable en una composición farmacéutica o formulación. La albúmina se ha usado frecuentemente para estabilizar estas formulaciones. Sin embargo, debido al coste y riesgo asociado a usar albúmina como estabilizador, hay varias composiciones farmacéuticas libres de albúmina que contienen fVIII en la materia. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.565.427 describe composiciones de fVIII que contienen un aminoácido o sus sales y un detergente tal como polisorbato o TWEEN 80, o un polímero orgánico tal como PEG; la patente de EE.UU. nº 5.605.884 desvela una composición de fVIII en un medio de alta fuerza iónica que consiste en cloruro sódico, cloruro de calcio e histidina; las patentes de EE.UU. nº 5.763.401 y

5.874.408 desvelan una composición de fVIII recombinante que contiene glicina, histidina, sacarosa, cloruro sódico y cloruro de calcio. Hay otros ejemplos de composiciones de fVIII que tienen diversas sales, tensioactivos no iónicos y antioxidantes (patente de EE.UU. nº 5.962.650, patente de EE.UU. nº 5.972.885, documento WO 89/09784 y documento WO 94/07510) . El documento WO 03/080108 describe una composición farmacéutica sólida estable que carece de aminoácidos que contienen fVIII, un tensioactivo, cloruro de calcio, sacarosa, cloruro sódico, citrato de trisodio y un tampón, y tiene un pH de 6-8 antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección.

Los documentos WO 01/68109 y US 6458563 se refieren a una forma sin dominio B modificada de factor VIII porcino, a un ADN que codifica el mismo y al uso del mismo para el tratamiento de hemofilia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a los sorprendentes hallazgos experimentales de que OBI-1 tiene una biodisponibilidad 2-6 veces mayor en comparación con HYATE:C. La biodisponibilidad se refiere a los niveles en sangre alcanzados y mantenidos después de administrar una dosis dada. La biodisponibilidad puede evaluarse calculando el área bajo la curva (ABC) de los niveles en sangre representados en función del tiempo después de la administración de una dosis dada. Por consiguiente, en comparación con HYATE:C, OBI-1 puede administrarse a una dosis sustancialmente menor, expresada en unidades/kg de peso corporal, para proporcionar protección equivalente contra episodios hemorrágicos graves o en la prevención de episodios hemorrágicos para pacientes hemofílicos que están en estado no hemorrágico. Alternativamente, OBI-1 puede proporcionarse a la misma dosis que, o una dosis similar a, HYATE:C, pero a una frecuencia reducida de administración en comparación con HYATE:C, produciendo un control más rápido de la hemorragia y reduciendo la inconveniencia asociada a múltiples administraciones. Acoplado con el hecho de que OBI-1 está disponible a una mayor concentración en unidades/ml que HYATE:C, los hallazgos proporcionan un nuevo procedimiento de administración que es altamente ventajoso para el bienestar de pacientes y la calidad de vida. Los presentes tratamientos con HYATE:C (100 unidades/kg de peso corporal) normalmente requieren infusión intravenosa de 280 ml de disolución de HYATE:C, a una tasa de 2-5 ml por minuto repetida cada 6-8 h. Tales tratamientos son tediosos, pueden durar 2 horas o más, y limitan gravemente la movilidad y calidad de vida del paciente. Por el contrario, bajo la presente invención, OBI-1 puede administrarse como una única inyección intravenosa de aproximadamente 10-100 unidades/kg de peso corporal, por ejemplo, 14 ml, requiriendo solo 5-15 minutos de administración y puede requerirse solo una vez, con el fin de detener una hemorragia, a diferencia de HYATE:C, que necesita una mediana de ocho administraciones separadas durante un periodo de dos días para detener un único episodio hemorrágico, según su prospecto. Cuando un paciente con hemofilia en necesidad de tal tratamiento tiene anticuerpos inhibidores preexistentes para fVIII humano que reaccionan significativamente de forma cruzada con OBI-1, requeriría más OBI-1 más allá de la dosificación administrada en el presente documento para neutralizar los anticuerpos. Usando OBI-1 se facilita un control más rápido de la hemorragia debido a que pueden lograrse más rápidamente mayores niveles de fVIII. Como se tratará más adelante, la dosis actual administrada a un individuo depende de varios factores individuales que incluyen peso corporal, volumen del plasma y título de anticuerpos residual para OBI-1. Los procedimientos para calcular la dosificación individual se han establecido bien a partir de estudios con HYATE:C. Los procedimientos para calcular la dosificación de OBI-1 requerirán, además, tener en cuenta la mayor eficacia in vivo recientemente descubierta y la biodisponibilidad de OBI-1.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen OBI-1 para su uso en el tratamiento de un paciente en necesidad de fVIII en un modo más rápido y eficaz.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una gráfica de recuperaciones de actividad de fVIII (Ejemplo 1) , corregida para fVIII inicial después de una única inyección de tanto HYATE:C como OBI-1 en monos cinomolgos a la dosis indicada como se describe en el Ejemplo 1.

La Fig. 2 es una gráfica de resultados obtenida del experimento descrito en el Ejemplo 5. Los plasmas de pacientes individuales están dispuestos a lo largo del eje horizontal. El eje vertical indica U/ml de actividad de fVIII recuperada de los plasmas individuales después de la adición de fVIII como se describe en el Ejemplo 5. Los datos para plasmas de King George Biomedical se designan “buenos” o “malos” basándose en el comportamiento anómalo del último plasma (véase el Ejemplo 5) .

La Fig. 3... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de factor VIII porcino que tiene el dominio B delecionado, excepto 12 aminoácidos en la parte del extremo N del dominio B y 12 aminoácidos en la parte del extremo C del dominio B (OBI-1) , y un vehículo fisiológicamente aceptable para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene deficiencia de factor VIII, en la que el OBI-1 se administra una vez como una única inyección intravenosa de 10-100 unidades/kg de peso corporal ±10 %, durante un periodo de 5-15 minutos, con el fin de detener una hemorragia.

2. La combinación para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene deficiencia de factor VIII de la reivindicación 1, en la que la dosis de OBI-1 es 10-50 ± 10 % de unidades/kg de peso corporal de dicho paciente.

3. La combinación para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene deficiencia de factor VIII de la reivindicación 2, en la que la dosis de OBI-1 es 15 ±10 % de unidades/kg de peso corporal de dicho paciente.

4. La combinación para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene deficiencia de factor VIII como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el paciente está en el estado hemorrágico.