COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS.

La presente invención se refiere a compuestos de hidroxamato que son inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC). Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos y a métodos para su preparación. Estos compuestos pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos así como otras enfermedades que implican, relacionadas con o asociadas con enzimas que tienen actividades histona desacetilasa (HDAC). Antecedentes de la invención ES 2 367 811 T3 La arquitectura de la cromatina local se reconoce generalmente como un importante factor en la regulación de la expresión génica. La arquitectura de la cromatina, un complejo proteína-ADN, se ve influida fuertemente por modificaciones postraduccionales de las histonas que son los componentes de proteína. La acetilación reversible de histonas es un componente clave en la regulación de la expresión génica mediante la alteración de la accesibilidad de factores de transcripción al ADN. En general, niveles aumentados de acetilación de histona están asociados con el aumento de la actividad de transcripción, mientras que niveles disminuidos de acetilación están asociados con la represión de la expresión génica [Wadem P.A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001), De Ruijter A.J.M. et al., Biochem. J., 370, 737-749 (2003)]. En células normales, las histona desacetilasas (HDAC) e histona acetiltransferasa controlan juntas el nivel de acetilación de las histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de las HDAC da como resultado la acumulación de histonas acetiladas, los que da como resultado una variedad de respuestas celulares dependientes del tipo de célula, tales como apoptosis, necrosis, diferenciación, supervivencia celular, inhibición de la proliferación y citostasis. Los inhibidores de HDAC se han estudiado para determinar sus efectos terapéuticos sobre células cancerosas. Por ejemplo, ácido suberoilanilida-hidroxámico (SAHA) es un inductor potente de la diferenciación y/o apoptosis en líneas celulares de mieloma, vejiga y eritroleucemia murina [Richon V.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705­ 5708 (1996), Richon V.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)]. Se ha mostrado que el SAHA suprime el crecimiento de células de cáncer de próstata in vitro e in vivo [Butler L.M. et al., Cancer Res. 60, 5165­ 5170 (2000)]. Otros inhibidores de HDAC que se han estudiado ampliamente para determinar sus actividades anticancerígenas son tricostatina A (TSA) y trapoxina B [Yoshida M. et al., J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima M. et al., J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)]. La tricostatina A es un inhibidor reversible de HDAC de mamífero. La trapoxina B es un tetrapéptido cíclico, que es un inhibidor irreversible de HDAC de mamífero. Sin embargo, debido a la instabilidad in vivo de estos compuestos son menos deseables como fármacos anticancerígenos. Recientemente, otros inhibidores de HDAC de moléculas pequeñas se han vuelto disponibles para la evaluación clínica [documento US 6.552.065]. Se han notificado compuestos de inhibición de HDAC adicionales en la bibliografía [Bouchain G. et al., J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)] y patentes [WO 03/066579A2]. La actividad in vivo de tales inhibidores puede monitorizarse directamente mediante su capacidad de aumentar la cantidad de histonas acetiladas en la muestra biológica. Se ha notificado que los inhibidores de HDAC interfieren con procesos neurodegenerativos, por ejemplo, los inhibidores de HDAC detienen la neurodegeneración dependiente de poliglutamina [Nature, 413(6857): 739-43, 18 de octubre de 2001]. Además, también se ha conocido que los inhibidores de HDAC inhiben la producción de citocinas tales como TNF, IFN, IL-1 que se sabe que están implicadas en enfermedades inflamatorias y/o trastornos del sistema inmunitario. [J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10232-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C.A. y Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis, A primer for clinicians, 3ª edición, Amgen Inc., 2002]. No obstante, todavía existe una necesidad de proporcionar inhibidores de HDAC adicionales que se esperaría que tuvieran propiedades farmacéuticas mejoradas, útiles, en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos que implican angiogénesis y trastornos inflamatorios y/o del sistema inmunitario. Con el fin de satisfacer esta necesidad se han investigado varias estructuras principales de restos orgánicos pequeños incluyendo varios sistemas heterocíclicos, especialmente sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos. Un sistema heterocíclico que se ha investigado ha sido el sistema de anillos de bencimidazol. Ahora se han encontrado que la selección acertada de los sustituyentes en el anillo de 5 miembros del sistema de anillos de bencimidazol conduce a la producción de una familia de compuestos con propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos dentro de la familia presentan estabilidad microsómica y demuestran de ese modo semividas mejoradas en el plasma en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos dentro de la familia proporcionan normalmente una mayor duración de acción debido a la exposición in vivo aumentada (es decir, área bajo la curva, AUC0-último) produciendo de ese modo perfiles de crecimiento tumoral mejorados en los modelos de xenoinjerto. 2 Sumario de la invención La presente invención se refiere sólo a compuestos de fórmula (1) y los ejemplos específicos que se abarcan por el conjunto actual de reivindicaciones. Todas las demás estructuras son realizaciones de referencia. En un aspecto se describe un compuesto de fórmula (I): en la que Fórmula (I) R 1 es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo de fórmula: -(CR 20 R 21 )m-(CR 22 R 23 )n-(CR 24 R 25 )o-NR 26 R 27 ; R 2 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, R 11 S(O)R 13 -, R 11 S(O)2R 13 -, R 11 C(O)N(R 12 )R 13 -, R 11 SO2N(R 12 )R 13 -, R 11 N(R 12 )C(O)R 13 -, R 11 N(R 12 )SO2R 13 -, R 11 N(R 12 )C(O)N(R 12 )R 13 - y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; 20 R 3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, -CN, ­ NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalqueniloxilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxilo, ­ amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH -C(O)OR 5 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 acilo y -NR 7 R 8 , pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; R 4 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; 40 cada R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo; pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; cada R 7 y R 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, 45 haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; ES 2 367 811 T3 cada R 11 y R 12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo y alquinilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; cada... 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Fórmula 1 R 2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo y heteroalquilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos con uno o más sustituyentes opcionales seleccionándose cada sustituyente opcional del grupo que consiste en halógeno, =O, -CN, alquenilo, alquinilo y alcoxilo; cada R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 y R 25 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, -CN, ­ NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, heterocicloalquiloxilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, fenoxilo, benciloxilo heteroariloxilo, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo -COOH, -C(O) OR 3 , -COR 5 , -SH, -SR 6 , -OR 6 y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos; o R 20 y R 21 cuando se toman en conjunto pueden formar un grupo de fórmula =O o =S, y/o R 22 y R 23 cuando se toman en conjunto pueden formar un grupo de fórmula =O o =S, y/o 30 R 24 y R 25 cuando se toman en conjunto pueden formar un grupo de fórmula =O o =S; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo; cada R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y un alquilo; cada R 28 y R 27 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, heterocicloalquiloxilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, heteroariloxilo, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, fenoxilo, benciloxilo, COOH, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, SR 5 , y acilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de ellos, o R 26 y R 27 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; m, n y o son números enteros seleccionados independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ES 2 367 811 T3 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la suma de m+n+o es 2 ó 3. 108 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R 1 se selecciona del grupo que consiste en: -(CR 20 R 21 )2-NR 28 R 27 ; -(CR 22 R 23 )2-NR 28 R 27 ; -(CR 24 R 25 )2-NR 26 R 27 ; 10 -(CR 20 R 21 )-(CR 22 R 23 )-NR 28 R 27 ; -(CR 20 R 21 )(CR 24 R 25 )-NR 26 R 27 ; -(CR 22 R 23 )-(CR 24 R 25 )-NR 26 R 27 ; -(CR 20 R 21 )3-NR 26 R 27 ; -(CR 22 R 23 )3-NR 26 R 27 ; 20 -(CR 24 R 23 )3-NR 26 R 27 ; -(CR 20 R 21 )2-(CR 22 R 23 )-NR 28 R 27 ; -(CR 20 R 21 )2-(CR 24 R 25 )-NR 26 R 27 ; -(CR 20 R 21 )-(CR 22 R 23 )2-NR 26 R 27 ; -(CR 22 R 23 )2-(CR 24 R 25 )-NR 28 R 27 ; 30 -(CR 20 R 21 )-(CR3 24 R 25 )2-NR 26 R 27 ; -(CR 22 R 23 )-(CR 24 R 25 )2-NR 26 R 27 ; y -(CR 20 R 21 )-(CR 22 R 23 )-(CR 24 R 25 )-NR 26 R 27 . 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en: y ES 2 367 811 T3 109 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 y R 25 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo y alquinilo. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R 20 , R 21 R 22 , R 23 , R 24 y R 25 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R 20 y R 21 son H. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R 22 y R 23 son metilo. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R 24 y R 25 son H. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R 26 y R 27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo y acilo. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R 26 y R 27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, acetilo y 2-metoxi-etilo. 20 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 es un grupo de fórmula: ES 2 367 811 T3 ES 2 367 811 T3 111 ES 2 367 811 T3 5 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R 2 es alquilo. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R 2 se selecciona del grupo que consiste en: metilo; etoximetilo; 2-metanosulfanil-etilo; 2,2,2-triflouro-etilo; propilo; 2-2-dimetil-propilo; isopropilo; 3,3,3-triflouropropilo; butilo; isobutilo; 3,3-dimetil-butilo; but-3-enilo; but-3-inilo; pentilo; 2,4,4-trimetil­ 10 pentilo; hexilo; hex-3-enilo; octilo; non-3-enilo; non-6-enilo; 2-metoxi-nonilo, (CH3)3CCH2CONH(CH2)2-; (CH3)3CCONH(CH2)2-; (CH3)3CCONH(CH2)- y CH3(CH2)2CONH(dH2)-. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, =O =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, 15 haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalqueniloxilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalqueniloxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxilo, -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -SH y acilo. 16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en: 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 112 ES 2 367 811 T3 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-butil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2-metilsulfaniletil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-etoximetil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-isobutil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-isobutil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 113 ES 2 367 811 T3 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxiacrilamida 3-[2-but-3-inil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-but-3-enil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-but-3-enil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-but-3-inil-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 114 ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-etoximetil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-metil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1H-benzoimidazol­ 5-il]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(3-isopropilamino-propil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-acrilamida 3-[2-(2,2-dimetil-propil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-diisopropilamino-etil)-2-(2,2-dimetil-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-diisopropilamino-etil)-2-isobutil-1H-benzoimidazol-5-il]­ N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-hex-3-enil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-(2,4,4-trimetilpentil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-hex-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(2-diisopropilamino-etil)-2-hex-3-enil-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida 116 ES 2 367 811 T3 3-[2-hex-3-enil-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]­ N-hidroxi-acrilamida 3-[2-hex-3-enil-1-(3-isopropilamino-propil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-hex-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-hexil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(3-isopropilamino-propil)-2-(2,4,4-trimetilpentil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-acrilamida 3-[2-(2,2-dimetil-propil)-1-(3-isopropilamino-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 117 ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-diisopropilamino-etil)-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[2-isobutil-1-(2-isopropilamino-etil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-acrilamida 3-[2-(2,2-dimetil-propil)-1-(2-etilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-isobutil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(2-diisopropilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetilpentil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-acrilamida 118 ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-1H-benzoimidazol­ 5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-propil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-butil-1-(2-diisopropilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-butil-1-(2-etilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxiacrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-(2-metilsulfanil-etil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-butil-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 119 ES 2 367 811 T3 3-[2-butil-1-(3-isopropilamino-propil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-but-3-enil-1-(2-etilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-hexil-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-hexil-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxiacrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-acrilamida ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-hex-3-enil-1H-benzoimidazol-5-il]­ N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-amino-etil)-2-(2,4,4-trimetil-pentil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-amino-etil)-2-(2-metoxi-nonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-butil-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-hexil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida N-{2-[1-(2-dietilamino-etil)-5-(2-hidroxicarbamoil-vinil)-1Hbenzoimidazol-2-il]-etil}-3,3-dimetil-butilamida 121 ES 2 367 811 T3 3-{1-(2-dietilamino-etil)-2-[2-(2,2-dimetilpropionilamino)-etil]-1Hbenzoimidazol-5-il}-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-(2-dietilamino-etil)-2-[(2,2-dimetil)-propionilamino)-metil]­ 1H-benzoimidazol-5-il}-N-hidroxi-acrilamida N-[1-(2-dietilamino-etil)-5-(2-hidroxicarbamoil-vinil)-1Hbenzoimidazol-2-ilmetil]-butiramida 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-(3,3-dimetil-butil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-(3,3-dimetil-butil)-1-(2-dimetilamino-etil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-pentil-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 122 ES 2 367 811 T3 3-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-etilamino-etil)-2-pentil-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxiacrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-isopropilamino-etil)-2-pentil-1Hbenzoimidazol-5-il]-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-metilamino-etil)-2-non-3-enil-1Hbenzoimidazol-5-il]-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-metilamino-etil)-2-non-6-enil-1Hbenzoimidazol-5-il]-acrilamida 3-[2-hexil-1-(2-metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 123 ES 2 367 811 T3 N-hidroxi-3-[1-(2-metilamino-etil)-2-pentil-1H-benzoimidazol-5il]-acrilamida N-hidroxi-3-[1-(2-metilamino-etil)-2-octil-1H-benzoimidazol-5-il]acrilamida 3-[1-(2-amino-etil)-2-octil-1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxiacrilamida 3-{2-butil-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-benzoimidazol-5il}-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(etil-metil-amino)-etil]-2-pentil-1H-benzoimidazol-5-il}-Nhidroxi-acrilamida 3-(1-{2-[etil-(2-metoxi-etil)-amino]-etil}-2-pentil-1Hbenzoimidazol-5-il)-N-hidroxi-acrilamida 124 ES 2 367 811 T3 3-{2-butil-1-[2-(etil-metil-amino)-etil]-1H-benzoimidazol-5-il}-Nhidroxi-acrilamida 3-(2-butil-1-{2-[etil-(3-hidroxi-propil)-amino}-etil}-1Hbenzoimidazol-5-il)-N-hidroxi-acrilamida 3-(1-{2-[etil-(3-hidroxi-propil)-amino]-etil}-2-pentil-1Hbenzoimidazol-5-il)-N-hidroxi-acrilamida 3-[2-(4-ciano-butil)-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-il]­ N-hidroxi-acrilamida 3-[1-(2-dietilamino-etil)-2-propilamino-1H-benzoimidazol-5-il]-Nhidroxi-acrilamida 3-[2-(5-ciano-pentil)-1-(2-dietilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5il]-N-hidroxi-acrilamida ES 2 367 811 T3 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-propilamino-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(etil-hexil-amino)-etil]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-il}-Nhidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(butil-etil-amino)-etil]-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol­ 5-il}-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(etil-hexil-amino)-etil]-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol­ 5-il}-N-hidroxi-acrilamida 126 ES 2 367 811 T3 (E)-3-(1-(2-(dibutilamino)etil)-2-propil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)­ N-hidroxiacrilamida 3-[1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propil)-2-metilsulfanil-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-2-propil-1H-benzoimidazol­ 5-il}-N-hidroxi-acrilamida 3-[1-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-2(2,2-dimetil-propil)-1Hbenzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 127 ES 2 367 811 T3 3-[1-{2-[bis-(3,3-dimetil-butil)-amino]-etil}-2-(2,2-dimetilpropil)­ 1H-benzoimidazol-5-il]-N-hidroxi-acrilamida 3-{1-[2-(3,3-dimetil-butilamino)-etil]-2-etil-1H-benzoimidazol­ 5-il}-N-hidroxi-acrilamida 3-(1-{2-[(3,3-dimetil-butil)-metil-amino]-etil}-2-propil-1Hbenzoimidazol-5-il)-N-hidroxi-acrilamida. 17. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento de un trastorno provocado por, asociado con o acompañado por alteraciones de la proliferación celular y/o angiogénesis. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el trastorno es un trastorno proliferativo. 10 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el trastorno proliferativo es cáncer. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el cáncer es cáncer de colon, cáncer de próstata, hepatoma y cáncer de ovario. 15 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento de un trastorno que puede tratarse mediante la inhibición de la histona desacetilasa. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos proliferativos (por ejemplo cáncer); enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de 20 Huntington, enfermedades de poliglutamina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, convulsiones, degeneración nigroestriatal, parálisis supranuclear progresiva, distonía de torsión, tortícolis espasmódica y discinesia, temblor familiar, síndrome de Gilles de la Tourette, enfermedad con cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Pick, hemorragia intracerebral, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, polineuropatía intersticial hipertrófica, retinitis pigmentosa, atrofia óptica hereditaria, paraplejia espástica 25 hereditaria, ataxia progresiva y síndrome de Shy-Drager; enfermedades metabólicas incluyendo diabetes tipo 2; enfermedades degenerativas del ojo incluyendo glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración miópica macular, glaucoma rubeótico, queratitits intersticial, retinopatía diabética, anomalía de Peter, 128 degeneración retiniana, retinopatía de celofán; distrofia de Cogan; distrofia de la córnea; neovascularización del iris (rubeosis); neovascularización de la córnea; retinopatía de la prematuridad; edema macular; agujero macular; Pucker macular; blefaritis marginal, miopía, crecimiento benigno de la conjuntiva; enfermedades inflamatorias y/o enfermedades del sistema inmunitario incluyendo artritis reumatoide (AR), osteoartritis, artritis crónica juvenil, 5 enfermedad de injerto contra huésped, psoriasis, asma, espondiloartropatia, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, hepatitis alcohólica, diabetes, síndrome de Sjoegrens, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, glomerulopatía membranosa, dolor discogénico, lupus eritematoso sistémico, dermatitis por contacto alérgica; enfermedad que implica angiogénesis incluyendo cáncer, psoriasis, artritis reumatoide; trastornos psicológicos incluyendo enfermedad bipolar, esquizofrenia, depresión y demencia; enfermedades 10 cardiovasculares incluyendo insuficiencia cardiaca, reestenosis, hipertrofia cardiaca y arteriosclerosis; enfermedades fibróticas incluyendo fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis quística y angiofibroma; enfermedades infecciosas incluyendo infecciones fúngicas, tales como Candida Albicans, infecciones bacterianas, infecciones virales, tales como herpes simple, infecciones protozoarias, tales como malaria, infección por Leishmania, infección por Trypanosoma brucei, toxoplasmosis y coccidiosis y trastornos hematopoyéticos incluyendo talasemia, anemia y 15 anemia falciforme. 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. 20 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el cáncer es un maligno hematológico o un tumor sólido. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que los tumores malignos hematológicos se seleccionan de un grupo que consiste en linfoma de células B, leucemia y linfoma de células T. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático y cáncer cerebral. 30 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer de próstata, hepatoma y cáncer de ovario. 29. Un método de síntesis de compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1: en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1, incluyendo el método: (a) proporcionar un compuesto de fórmula (A1): en la que L es un grupo saliente, ES 2 367 811 T3 45 (b) proteger el grupo carboxilo para producir un compuesto de fórmula (A2): 129 en la que L es un grupo saliente y P C es un grupo protector de carboxilo, (c) desplazar el grupo saliente con una amina de fórmula R 1 NH2 para producir un compuesto de fórmula: en la que R 1 es tal como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y P C es un grupo 10 protector de carboxilo (d) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto para funcionalizar adicionalmente R 1 (e) reducir el grupo nitro; ES 2 367 811 T3 (f) hacer reaccionar el producto reducido con un compuesto de fórmula R 2 CO2H o un compuesto de fórmula R 2 CHO y ciclar el producto así producido para producir un compuesto de fórmula (A4): en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1 o formas protegidas del mismo, y P C es un grupo protector de carboxilo (g) convertir el compuesto en un compuesto de fórmula I; en el que (d) puede llevarse a cabo tras uno cualquiera de de (c) (e) o (f) y además en el que (e) y (f) pueden llevarse a cabo secuencial o simultáneamente. 30. Un método de síntesis de compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1: en la que R 1 y R 2 , son tal como se define en la reivindicación 1, incluyendo el método: (a) proporcionar un aldehído de fórmula (B1): en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1, (b) someter el aldehído a reacción con un agente de olefinación sustituido de manera apropiada para producir un 10 compuesto de fórmula (B2): en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1, y P C es H o un grupo protector de carboxilo, (c) convertir el compuesto en un compuesto de fórmula I. 31. Un método de acuerdo con la reivindicación 30, en el que (a) incluye: 20 (a1) proporcionar un compuesto de fórmula (B3): ES 2 367 811 T3 en la que L es un grupo saliente y P C es un grupo protector de carboxilo, (a2) desplazar el grupo saliente con una amina de fórmula R 1 NH2 para producir un compuesto de fórmula (B4): 131 en la que R 1 es tal como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y P C es un grupo protector de carboxilo, (a3) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto para funcionalizar adicionalmente R 1 , (a4) reducir el grupo nitro, 10 (a5) hacer reaccionar el producto reducido con un compuesto de fórmula R 2 CO2H o un compuesto de fórmula R 2 CHO y ciclar el producto así producido para producir un compuesto de fórmula (B5): 15 en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1 o formas protegidas del mismo, y P C es un grupo protector de carboxilo, (a6) convertir el grupo carboxilo protegido en el correspondiente aldehído, 20 en el que (a3) puede llevarse a cabo tras uno cualquiera de (a2), (a4), (a5) o (a6) y además en el que (a4) y (a5) pueden llevarse a cabo secuencial o simultáneamente. 32. Un método de síntesis de compuestos de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1: en el que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1, incluyendo el método: (a) proporcionar un compuesto de fórmula (C1): ES 2 367 811 T3 132 en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1 o formas protegidas del mismo, y L 1 es un grupo saliente, (b) convertir el compuesto en (a) en un compuesto de fórmula (C2): 10 en la que R 1 y R 2 son tal como se define en la reivindicación 1 o formas protegidas del mismo, y P C es H o un grupo protector de carboxilo, (c) convertir el compuesto en un compuesto de fórmula I. 15 33. Un método de acuerdo con la reivindicación 32, en el que (a) incluye: (a1) proporcionar un compuesto de fórmula (C3): en la que L y L 1 son grupos salientes, (a2) desplazar el grupo saliente (L) con una amina de fórmula: R 1 NH2 para producir un compuesto de fórmula (C4): en la que R 1 es tal como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y L 1 es un grupo saliente, (a3) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto para funcionalizar adicionalmente R 1 , (a4) reducir el grupo nitro, ES 2 367 811 T3 (a5) hacer reaccionar el producto reducido con un compuesto de fórmula R 2 CO2H o un compuesto de fórmula R 2 CHO y ciclar el producto así producido para producir un compuesto de fórmula (C1): 133 ES 2 367 811 T3 en el que (a3) puede llevarse a cabo tras uno cualquiera de (a2), (a4) o (a5) y además en el que (a4) y (a5) pueden llevarse a cabo secuencial o simultáneamente. 34. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, en el que el compuesto producido tiene la fórmula: 134