R 1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo,

N-etil-N-metil­ aminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3­ dioxolan-2-ilo; R 2 es hidrógeno o halo; R 3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de -R 2 y R 3 sea hidrógeno; R 4 es hidrógeno, metilo o halo; y ---- es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Plk1 pertenece a una pequeña familia de proteína quinasas caracterizada por un dominio de unión a fosfoserina/treonina conocido como el dominio de caja polo. Plk1 juega un papel central en la regulación del ciclo celular. Entre otras funciones, se cree que Plk1 regula el inicio, progreso y salida de la mitosis, la fase en la que se dividen las células cancerosas. Por consiguiente, el bloqueo de Plk1 en las células cancerosas impide su división o mitosis.

Se han identificado potentes agentes anticancerosos que interfieren con la mitosis tales como los alcaloides de la vinca (NAVELBINE®), taxoides (TAXOTERE®) e inhibidores de topoisomerasa II (ADRIAMYCIN®). VELCADE® es un agente antineoplásico que inhibe el proteasoma 26S. Sin embargo, estos fármacos producen efectos secundarios considerables en las células normales que no están en división. Los inhibidores de Plk se dirigen específicamente a las células en división y pueden evitar las toxicidades indeseables.

En la técnica se conocen inhibidores de Plk1. Véase, por ejemplo, el documento WO 06/066172. Además, el documento WO 06/021548 desvela ciertos análogos de dihidropteridinona (por ejemplo, BI-2536) como inhibidores de Plk1. Actualmente, BI-2536 está en ensayos clínicos de fase II pero tiene un alto aclaramiento (CL > 1000 ml/min) y su dosis está limitada por mielosupresión en el ser humano. Aún existe la necesidad de otros compuestos que inhiban Plk1 que posean mejor potencia o mejores propiedades farmacocinéticas. También sería ventajoso disponer de un inhibidor de Plk1 que pudiera dosificarse por vía oral.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de imidazolidinonil aminopirimidina que se cree que tienen utilidad clínica para el tratamiento del cáncer por medio de la inhibición de Plk1. Se cree que ciertos de estos compuestos tienen mayor potencia que compuestos desvelados en el documento WO 06/066172. Además, se cree que ciertos de estos compuestos tienen mejores propiedades farmacocinéticas que BI-2536. Además, debido a la biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invención que se ensayaron, se cree que ciertos de estos compuestos podrían dosificarse por vía oral. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo, N-etil-N-metil

aminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo,

etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4

ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3

dioxolan-2-ilo;

R2 es hidrógeno o halo;

R3 es hidrógeno o halo;

con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

R4 es hidrógeno, metilo o halo; y

- ---es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente solicitud desvela un procedimiento para tratar cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de un medicamento para

el tratamiento de cáncer en mamíferos, seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin. Además, la 5 presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en carcinoma de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin, que comprende un compuesto

10 de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona compuestos de Fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1

15 es dimetilaminometilo, morfolinilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo o 1,3dioxolan-2 ilo; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno;

20 R4 es hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos químicos generales usados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C3" significa alquilos de cadena lineal o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. "Alquilo C1-C2 " está incluido en el significado de "alquilo C1-C3" y significa metilo y etilo. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Se entenderá por el lector experto que la mayor parte de, o todos, los compuestos de la

presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención son aminas, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de varios ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, Nº 1, Enero de 1977.

Se prefieren compuestos de Fórmula I en la que:

a) R1 es dimetilaminometilo;

b) R1 es metilaminometilo;

c) R1 es aminometilo;

d) R2 es hidrógeno;

e) R3 es halo;

f) R3 es flúor;

g) R4 es halo;

h) R4 es flúor;

i) R1 es dimetilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor;

j) R1 es metilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor; y k) R1 es

aminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor. ESQUEMAS

El experto en la materia apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de la presente invención tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente en la síntesis o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o se desee. El experto en la materia apreciará que los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Se conocen bien en la técnica procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores de nitrógeno y oxígeno; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto en la materia apreciará que, en muchas circunstancias, el orden en el que se introducen los...

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: R1 es aminometilo, (alquil C1-C3)aminometilo, di(alquil C1-C2)aminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, 1-aminoetilo, 1-((alquil C1-C2)amino)-etilo, 3,3,3-trifluoropropilaminometilo, etinilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxietilaminometilo, 2-cianoetilaminometilo, morfolin-4ilmetilo, metoximetoximetilo, ciclopropilo, 1-azetidinilmetilo, 1-pirrolidinilmetilo o 1,3dioxolan-2-ilo; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno o halo; con la condición de que al menos uno de -R2 y R3 sea hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo o halo; y

15 ----es un enlace sencillo que está presente o ausente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno; y R4 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: R1 es dimetilaminometilo, metilaminometilo o aminometilo; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R2 y R3 sea hidrógeno; y R4 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es dimetilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilaminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor y R4 es flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es aminometilo, R2 es hidrógeno, R3 es halo y R4 es halo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoro-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5fluoropirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-(morfolinometil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-(morfolinometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(3-(morfolinometil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-3-((metoximetoxi)metil)-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-Ciclopropil-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona,

1-(2-{5-Cloro-4-[7-(5-((dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(2-hidroxi-etilamino)-metil]piridin-4-il}benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((propilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(5-((Etilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[4-(7-{5-[(Etil(metil)amino)-metil]-2-fluoropiridin-4-il}benzo[b]tiofen-2-il)-5fluoropirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dietilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-((Dimetilamino)metil)-2-fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5metilpirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Cloro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin2-ilamino}etil)-1H-imidazol-2(3H)-ona, 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-{2-fluoro-5-[(3,3,3-trifluoro-propilamino)-metil]-piridin-4il}benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]etil}imidazolidin-2-ona, 3-{[6-Fluoro-4-(2-{5-fluoro-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino]pirimidin-4il}benzo[b]tiofen-7-il)piridin-3-il]metilamino}-propanonitrilo, 1-(2-{4-[7-(5-(Aminometil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, R-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil] imidazolidin-2-ona, S-1-[2-(4-{7-[5-(1-Aminoetil)-2-fluoropiridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil] imidazolidin-2-ona, 1-[2-(5-Fluoro-4-{7-[2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi)piridin-4-il]benzo[b]tiofen-2-il}pirimidin-2ilamino)etil]imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2ºna, 1-(2-(4-(7-(3-Etinilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(4-(7-(5-(1-Aminoetil)-2-cloropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, S-1-(2-(4-(7-(5-(1-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin2-ilamino) etil)imidazolidin-2-ona, R-1-(2-(4-(7-(5-(1-(Etilamino)etil)-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)-5-fluoropirimidin2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, S-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, y R-1-(2-(5-Fluoro-4-(7-(2-fluoro-5-(1-(metilamino)etil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovario, endometrial, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma de tiroides, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero.