Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** o un tautómero del mismo,

o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que: (a) R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4); (b) R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6); (c) R4 es H o -alquilo (C1-C4); (d) cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4); (e) Q es -O- o un enlace; (f) A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno; (g) Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6); (h) R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico; (i) R8 es -OR9 o NHR10; (j) R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y (k) R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3. donde el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7, ,C( O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4- ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo,isoxazol-3-ol-5-ilo, tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, 1H-pirrolo-2,5-diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6ilo, imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol-4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1Himidazol- 2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4dihidrofuran- 2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es -H, -alquilo(C1-C4) o - cicloalquilo(C3-C6)

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de biciclolactama sustituida, formulaciones farmacéuticas de la misma y usos de5 la misma.

Antecedentes de la invención

La obesidad, que es un exceso de grasa corporal con respecto a masa corporal magra, es una enfermedad crónicaque es altamente prevalente en la sociedad moderna. Está asociada con una disminución de la esperanza de vida y numerosos problemas médicos, incluyendo un desarrollo psicológico desfavorable, enfermedad arterial coronaria,hipertensión, apoplejía, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia y algunos cánceres. Un distintivo característico de la obesidad es un aumento en la masa de tejido adiposo blanco (WAT) que se debe en gran medida a la acumulaciónde triacilglicerol. Este aumento en la masa de WAT es un contribuyente clave para las complicaciones asociadas con la obesidad.

La diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1) es una enzima unida a membrana que cataliza la etapa terminal de labiosíntesis de triacilglicerol. La DGAT-1 se expresa en el intestino y en el tejido adiposo. Se ha descubierto que ratones en los que se ha anulado la DGAT-1 no se vuelven obesos cuando se exponen a una dieta alta en grasas, a diferencia de sus hermanos de camada de tipo silvestre (Smith, y col., Nature Genetics 25: 87 90, 2000). Los ratonesen los que se ha anulado la DGAT-1 presentan niveles de glucosa plasmática posprandial reducidos y presentan ungasto energético aumentado, pero tienen niveles normales de triglicéridos en suero. El fenotipo de los ratones en los que se ha anulado la DGAT-1, junto con los resultados de los estudios con inhibidores de DGAT-1 en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO), indican que dichos ratones son resistentes ala obesidad inducida por la dieta y tienen una sensibilidad aumentada a la insulina y a la leptina. Estos efectossugieren que la inhibición de DGAT in vivo puede ser una nueva diana terapéutica no sólo para la obesidad, sinotambién para la diabetes (Subauste A, Burant CF, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. Dic 2003; 3

25 (4): 263-70).

Por lo tanto, existe sin embargo la necesidad en la técnica de inhibidores de DGAT-1 que sean eficaces para eltratamiento de trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome deresistencia a la insulina. Además, existe la necesidad en la técnica de inhibidores de DGAT-1 que tengan valores deCI50 de menos de aproximadamente 1000 nM y, preferiblemente, por debajo de 100 nM.

30 Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura de fórmula (1)

R5b

**(Ver fórmula)**

Q

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N R5a

R1

**(Ver fórmula)**

N N

R5d

R4

O

R3

R2 (1)

o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:

R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4); 35 R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4);

o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6); R4 es H o -alquilo (C1-C4); cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4);

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Q es -O- o un enlace;

A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno;

Z es -C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada uno de R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6);

R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;

R8 es -OR9 o NHR10;

R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y

R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.

En el que el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7,C(O)NHS(O)2R7 -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo, Isoxazol-5-ol-3-ilo, Isoxazol-5-ol-5-ilo, tiadiazolidina-2,4-diona-1-ilo, 1h-pirrolo-2,5 diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6-ilo,imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5-ilo,1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-di-oxo1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1H-imidazol2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4-dihidrofuran2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es –H, -alquilo(C1-C4) o –cicloalquilo(C3-C6).

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de lapresente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y un soporte, vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto, para su utilización en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, síndrome de resistencia a lainsulina u obesidad.

La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, para su uso en un procedimiento de inhibición de la DGAT-1 en unmamífero.

Los compuestos, sales, y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento deobesidad, diabetes de tipo 2 y síndrome de resistencia a la insulina.

Los compuestos, sales y composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles también para el tratamiento de tolerancia alterada a la glucosa, hiperglucemia, complicaciones diabéticas tales como cataratasdiabéticas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética y cardiomiopatía diabética, anorexianerviosa, bulimia, caquexia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aterosclerosis, arteriosclerosis,insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía, infartode miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, apoplejía, isquemia, lesión isquémica por reperfusión,aneurisma, reestenosis, estenosis vascular, tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, cáncer de mama,cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer pancreático, cáncer depróstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular y cáncer ovárico.

Descripción detallada de la invención

Las expresiones usadas para describir la presente invención tienen los siguientes significados en este documento.

Los compuestos e intermedios de la presente invención pueden nombrarse de acuerdo con los sistemas de nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) o CAS (Servicio de Resúmenes Químicos).

El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburo en este documento puedenindicarse mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, porejemplo, los sufijos alquilo (Ca-Cb), y alquilo Ca-b, indican un resto alquilo del número entero "a" a "b" átomos decarbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo (C1-C6) y alquilo C1-6 se refieren a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono inclusive.

El símbolo "-"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula R5b

**(Ver fórmula)**

Q

Z O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

NH2

**(Ver fórmula)**

R1

**(Ver fórmula)**

N R5d R4

O

R3 R2

(1)

o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:

(a) R1 es H -alquilo (C1-C4), -perfluoroalquilo (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4), o -alcoxi (C1-C4);

(b) R2 y R3, tomados por separado, son independientemente H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4);

o R2 y R3, tomados junto con el carbono al que están unidos, es -cicloalquilo (C3-C6);

(c) R4 es H o -alquilo (C1-C4);

(d) cada uno de R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, F, Cl, Br, -alquilo (C1-C4), -OH o -O-alquilo (C1-C4);

(e) Q es -O- o un enlace;

(f) A es un grupo -cicloalquileno (C3-C6), un grupo -cicloalquenileno (C3-C6) o fenileno;

(g) Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b, tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6);

(h) R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;

(i) R8 es -OR9 o NHR10;

(j) R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y

(k) R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.

donde el mimético del ácido carboxílico se selcciona del grupo que consiste en -SO3H, -CH2S(O)2R7, ,C(O)NHS(O)2R7, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NHR7, -CH(CF3)OH, -C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2, 1,2,5-tiadiazol-3-ol4-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-5-ilo, 1H-pirazol-5-ol-3-ilo,isoxazol-3-ol-5-ilo, tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, 1H-pirrolo-2,5-diona-3-ilo, 1H-imidazol-2-ol-5-ilo, dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-dion-6ilo, imidazolidin-2,4-dion-1-ilo, 1H-imidazol-5-ol-2-ilo, 1H-pirazol-3-ol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ol-5ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ol-5-ilo, oxazol-2-ol-4-ilo, tiazol-2-ol-4-ilo, tiazol-4-ol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, 1,1-di-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-2-ilo, 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona-5-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 2H-1-, 2, 3-triazol-4-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-4-ol-1-ilo, 1Himidazol-2,4,-diol-5-ilo, 1-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-tiadiazol-5-ol-3-ilo, tiazol-2,4-diol-5-ilo, oxazol-2,4-diol-5-ilo, 3,4dihidrofuran-2(5H)-ona-5-ilo y 5-hidroxi-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ona-2-ilo, donde R7 es –H, -alquilo(C1-C4) o – cicloalquilo(C3-C6).

2. El compuesto de la reivindicación 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que

(a) cada uno de R1, R2, R3 y R4 es independientemente H o -CH3;

(b) cada uno de R5b y R5c es H;

(c) R5d es H, F o Cl;

(d) R5a es H, F, Cl o metilo;

(e) Z es -CH2- o un enlace, y

(f) R7 es C(O)R8 o ciano.

3. El compuesto de la reivindicación 2, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de

dicho compuesto o tautómero, en el que: Q es un enlace; y A es un grupo -cicloalquileno (C3-C10) o un grupo -cicloalquenileno (C3-C10).

4. El compuesto de la reivindicación 3, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de5 dicho compuesto o tautómero, en el que R5d es H.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que A es 1,4-ciclohexileno, ciclohex-3-en-1,4-di-ilo, triciclo[3,2,1,0~2,4~]octilen1,3-di-ilo u octahidropentalen-1,4-di-ilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R1 N

N R4

O

R3 R2

(2)

10 o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que: R1 es H o -CH3; R2 es H o -CH3; R3 es H o -CH3;

15 R4 es H o -CH3; R5a es H, F, Cl o metilo; Z es-C(R6a)(R6b)- o un enlace donde cada uno de R6a y R6b es independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R6a y R6b,

tomados junto con el carbono al que están unidos, es un -cicloalquilo (C3-C6); R7 es C(O)R8, ciano, hidroxilo, -alcoxi (C1-C4), -perfluoroalcoxi (C1-C4) o un mimético de ácido carboxílico;

20 R8 es -OR9 o NHR10; R9 es -H, -alquilo (C1-C4), o -perfluoroalquilo (C1-C4); y R10 es -H, -alquilo (C1-C4), tetrazolilo o S(O)2CF3.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que Z es -CH2-.

25 8. El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)NHR10.

9. El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -CN.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que es {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4

30 f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acetonitrilo o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

11. El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)OH.

12. El compuesto de la reivindicación 11 que es ácido 2-(4-(4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4

35 f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

13. El compuesto de la reivindicación 11 que es ácido {trans-4-[4-(4-amino-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)fenil]ciclohexil}acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

14. El compuesto de la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero en el que R2 es (R)-metilo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -CN.

5 16. El compuesto de la reivindicación 14 que es (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido[5,4f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil) acetonitrilo o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

17. El compuesto de la reivindicación 14, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable dedicho compuesto o tautómero, en el que R7 es -C(O)OH.

10 18. El compuesto de la reivindicación 17 que es ácido (trans-4-{4-[(8R)-4-amino-8-metil-5-oxo-7,8dihidropirimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il]fenil}ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.

19. El compuesto de la reivindicación 17 que es ácido (R)-2-(4-(4-(4-amino-8-metil-5-oxo-7,8-dihidropirimido

[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-il)-2-fluorofenil)-ciclohexil)acético o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable de dicho compuesto o tautómero.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19,

o un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, y un soporte,vehículo, diluyente o excipiente.

21 Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un tautómero del mismo, o una SAL20 farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso como medicamento.

22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2 uobesidad.