COMPUESTOS DE BENCENOSULFONAMIDA APROPIADOS PARA TRATAR LOS TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR D3 DE LA DOPAMINA.

Compuestos de bencenosulfonamida apropiados para tratar los trastornos que responden a la modulación del receptor d3 de la dopamina Antecedentes De La Invención La presente invención se relaciona con novedosos compuestos N-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)bencenosulfonamida, en particular con los compuestos de la fórmula I, como se describe en este documento. Los compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son apropiados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor D3 de la dopamina. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Los hallazgos confirmados existen con respecto a la presencia de la dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Los trastornos resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de la dopamina. Hasta 1990, dos subtipos del receptor de la dopamina se han definido claramente de forma farmacológica, denominados los receptores D1 y D2. Más recientemente, un tercer subtipo fue encontrado, principalmente, el receptor D3 que parece mediar en algunos efectos de los fármacos antipsicóticos y contra el parkinson (J.C. Schwartz et al., "The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics" in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59, "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). Dado que luego, los receptores de la dopamina han sido divididos en dos familias. Por otra parte, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y, por otra parte, el grupo D1, que consiste de los receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 se distribuyen débilmente, parece que los receptores D3 se expresan de forma regioselectiva. Por lo tanto, estos receptores preferencialmente se encuentran en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a que esta expresión regioselectiva comparativamente, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades antipsicóticas conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor D2 de la dopamina (P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics"). Los compuestos N-(6-Piperazin-1-ilpiridin-3-il)bencenosulfonamida que tienen una afinidad para el receptor D3 de la dopamina han sido descritos previamente en varias ocasiones, como por ejemplo en WO2004/089905. Estos compuestos poseen altas afinidades para el receptor D3 de la dopamina, y por lo tanto han sido propuestos por ser apropiados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente, su selectividad hacia el receptor D3 no siempre es satisfactoria. Adicionalmente, algunos de estos compuestos tienen un perfil DMPK desfavorable (DMPK: estabilidad metabólica y/o farmacocinética), y/o puede mostrar interacciones cardiovasculares. En consecuencia, existe una creciente necesidad de proporcionar nuevos compuestos, que tienen una selectividad mejorada hacia los receptores D3 o un perfil farmacológico mejorado, tal como un perfil DMPK favorable y/o puede mostrar menos interacciones cardiovasculares. Resumen De La Invención Se ha encontrado ahora que ciertos compuestos N-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)bencenosulfonamida muestran, un grado sorprendente e inesperado, enlace altamente selectivo con el receptor D3 de la dopamina así como un perfil DMPK favorable, en particular en términos de estabilidad metabólica, y/o un perfil cardiovascular favorable, i.e. los compuestos muestran menos interacciones cardiovasculares. Tales compuestos son aquellos que tienen la fórmula general I, sus sales farmacéuticamente tolerables y los N-óxidos de estos: 2 E08844327 07-11-2011   en donde R 1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 lineal y alquilo C1-C3 lineal fluorinado; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorinado, alcoxi C1-C2 y alcoxi C1-C2 fluorinado, R 4 es alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 fluorinado; y n es 0, 1 o 2. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos N-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)bencenosulfonamida de la fórmula I, así como con sus sales fisiológicamente toleradas y con los N-óxidos de los compuestos I y de sus sales fisiológicamente toleradas. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto N-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)bencenosulfonamida de la fórmula I y/o al menos una sal fisiológicamente tolerada de I y/o un N-óxido de estos, cuando sea apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables. Descripción Detallada De La Invención Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor D3 de la dopamina incluyen trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular trastornos afectivos, trastornos neuróticos, trastornos por el estrés y perturbaciones por el estrés y psicosis, y especialmente esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, abuso de drogas (también denominado abuso de droga), demencia, trastorno depresivo mayor, ansiedad, autismo, trastorno del déficit de atención con o sin hiperactividad y trastorno de la personalidad. Además, enfermedades mediadas por D3 pueden incluir alteraciones de la función renal, en particular alteraciones de la función renal, las cuales se causan por la diabetes tales como diabetes mellitus, también denominada como nefropatía diabética (ver WO 00/67847). De acuerdo con la invención, uno o más compuestos de la fórmula general I, que tiene los significados mencionados desde el principio pueden ser utilizados para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. A condición de que los compuestos de la fórmula I posean uno o más centros de asimetría, también es posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas; sin embargo, se prefieren los respectivos enantiómeros esencialmente puros, diastereómeros y tautómeros. Así mismo es posible utilizar las sales toleradas fisiológicamente de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácido fisiológicamente tolerado. Los ejemplos ácidos orgánicos e inorgánicos de fisiológicamente tolerada apropiados son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ácidos alquilsulfónicos C1-C4 tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos S-(+)-10-canforsulfónico y sus ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácidos di- y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, así como ácido cinámico cis- y trans-, ácido furoico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Las sales toleradas fisiológicamente de los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes como las sales mono-, bis-, tris y tetrakis-, es decir, pueden contener 1, 2, 3 o 4 de las moléculas de ácido mencionadas anteriormente por molécula de fórmula I. Las moléculas del ácido pueden estar presentes en su forma ácida o como un anion. 3 E08844327 07-11-2011   Como se utiliza en este documento, alquilo C1-C3 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1, 2 o 3 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Como se utiliza en este documento, alquilo C1-C3 fluorinado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto N-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il) bencenosulfonamida de la fórmula I en donde R 1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3 lineal y alquilo C1-C3 lineal fluorinado; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorinado, alcoxi C1-C2 y alcoxi C1-C2 fluorinado, R 4 es alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 fluorinado; n es 0, 1 o 2; y las sales toleradas fisiológicamente de estos compuestos y los N-óxidos de estos. 2. El compuesto como se reivindica en las reivindicación 1, en donde R 1 es hidrógeno. 3. El compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, en donde R 2 es metilo. 4. El compuesto como se reivindica en las reivindicación 3, en donde el átomo de carbono que lleva R 2 tiene configuración S. 5. El compuesto como se reivindica en las reivindicación 3, en donde el átomo de carbono que lleva R 2 tiene configuración R. 6. El compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, en donde R 2 es hidrógeno. 7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R 3 es metilo. 8. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R 4 es metilo. 9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el átomo de carbono que lleva R 4 tiene la configuración S. 10. El compuesto como se reivindica en las reivindicación 8, en donde el átomo de carbono que lleva R 4 tiene la configuración R. 11. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 1. 12. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 2. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste de: 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-(3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida E08844327 07-11-2011   4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida. 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-((S)-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-bencenosulfonamida 4-(2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-(2, 2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((R)-2, 2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((S)-2, 2,2-Trifluoro-1-metil-etil)-N-(2-metil-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-1-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-(2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida 4-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-(2-metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-bencenosulfonamida N-(2-Metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-4-(2, 2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida N-(2-Metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-4-((S)-2, 2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida N-(2-Metoxi-6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-4-((R)-2, 2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida y las sales toleradas fisiológicamente de estos compuestos. 14. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, opcionalmente junto con al menos un portador o sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable. 15. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para ser utilizado como medicamento. 16. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para ser utilizado como medicamento para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor D3 de la dopamina. 17. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizar como medicamento para tratar un trastorno médico, en donde el trastorno médico se selecciona de la esquizofrenia, la drogadicción, nefropatía diabética y el trastorno bipolar. 18. Un compuesto de la fórmula IV 26 E08844327 07-11-2011   en donde R a es un grupo protector de N y en donde n, R 2 , R 3 y R 4 son como se definen en las reivindicaciones 1 a 12. 27 E08844327 07-11-2011