COMPUESTOS DE ARILOXIETILAMINA ADECUADOS PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS QUE RESPONDAN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D3.

Un compuesto ariloxietilamina de la fórmula 1**Fórmula** donde Ar es fenilo o un radical aromático de 5 o 6 miembros heteroaromático unido por C,

donde Ar puede portar un radical Ra y donde Ar puede portar también 1 o 2 radicales Rb; Ra se selecciona del grupo consistente de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2- C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alquilo C1- C4-alcoxi C1-C6, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, Alquilcarbonilo C1-C6, Alquil carbonilo C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, fluorinated C1-C6- alcoxicarbonilo, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, C1-C6- alquilsulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2- iloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los grupos fenilo, el grupo piridilo y el grupo heterociclilo en los últimos seis radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y un radical Raa, donde Raa se selecciona de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2-C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alcoxi C1-C6-C1-C4-alquilo, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R520 , SO2NR4R5, Alquilo C1-C6 carbonilo, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, C1-C6 alcoxi carbonilo fluorado, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, cada Rb se selecciona de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorome tilo, fluormetoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, o el radical Ra y un radical Rb, si está presente, los cuales están enllazados a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros el cual está fusionado al anillo fenilo y el cual es no sustituido o puede portar 1, 2 o 3 radiclaes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, Hidroxialcoxi C1-C6, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, Alquilo C1-C6 carbonilo, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6amino, di-Alquilo C1-C6amino, Alquilo C1-C6aminocarbonilo, di-Alquilo C1- C6aminocarbonilo, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo y alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, X es N o CH; R1 es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3- C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o C1-C3-alquilcarbonilo; R1a es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3- C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, o alquenilo C3-C4 fluorado; o R1 y R1a juntos son (CR6R740 )r siendo r 3, 4 o 5; R2 y R2a son independientemente uno de otro H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)m siendo m 2, 3, 4 o 5; o R1a y R2a juntos son (CR6R7)n siendo n 2, 3 o 4, R3 es H o C1-C4-alquil; R4, R5 independientemente unos de otros e independientemente de su frecuencia individual son seleccionados de H, C1- C3-alquilo, C1-C3-alcoxi y alquilo C1-C3 fluorado; R6, R7 independientemente unos de otros e independientemente de su frecuencia individual son seleccionados de H, flúor, C1-C4-alquilo y alquilo C1-C4 fluorado; R8, R8a independientemente uno de otro son H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R8a y R8 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)q siendo q 2, 3, 4 o 5; o R1a y R8a juntos son (CR6R7)s siendo s 2 o 3; R9 es H, C1-C4-alquilo, alquilo C1-C4 fluorado, C1-C4-alcoxi o alcoxi C1-C4 fluorado; 10 y las sales de adición ácidas fisiológicamente toleradas de estos compuestos

Antecedentes de la invención 5

La presente invención se relaciona con novedosos compuestos de ariloxietilamina. Estos compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son adecuados, en particular, para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Las neuronas obtienen su información mediante receptores acoplados a proteínas G, entre otros. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por vía de estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Existen hallazgos confirmados 10 con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Los trastornos en el sistema de transmisión dopaminérgico dan como resultado enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, se habían definido farmacológicamente de forma clara dos subtipos de receptores de dopamina, a saber 15 los receptores D1 y D2. Más recientemente, se ha encontrado un tercer subtipo, a saber el receptor D3 el cual parece mediar algunos efectos de antisicóticos y antiparkinsonianos (JC Schwartz et al., The Dopamina D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology y Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamina D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic y Antiparkinsonian Drugs"). 20

Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, está el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y, por el otro lado, el grupo D1, consistente de los receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser expresados regioselectivamente. Así, estos receptores se encuentran preferencialmente en el sistema límbico y en las regiones de protección del sistema mesolímbico de la dopamina, especialmente en nucleus accumbens, pero también en otras 25 regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son vistos como un objetivo que tiene pocos efectos laterales y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de los antisicóticos conocidos, no tendría sus efectos laterales neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization y Function of the D3 Dopamina Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning y Characterization of a Novel Dopamina Receptor (D3) as a 30 Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

La WO 99/58499 divulga feniletilaminas sustituidas con fenilsulfonamida que tiene una afinidad por el receptor de dopamina D3.

La WO 2006/040179 publicada en forma intermedia describe compuestos aminoetilaromáticos donde la unidad estructural aromática porta un grupo arilsulfonilmetil o arilsulfonilamino en la posición 4 con respecto al grupo aminoetilo. 35 Los compuestos se mencionan como útiles para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.

Resumen de la invención

La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúan como ligandos altamente selectivos del receptor de dopamina D3. Este objetivo es alcanzado de forma sorprendente por medio de los compuestos ariloxietilamina de la 40 fórmula I

donde

Ar es fenilo o un radical aromático de 5 o 6 miembros heteroaromático unido por C, donde Ar puede portar un radical Ra y donde Ar puede portar también 1 o 2 radicales Rb;

Ra se selecciona del grupo consistente de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2-C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alquilo C1-C4-alcoxi C1-C6, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, 5 C(O)NR4R5, SO2NR4R5, Alquilcarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, C1-C6 alquilcarboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, C1-C6 alcoxi carbonilo fluorado, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2-iloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los grupos fenilo, el grupo piridilo y el grupo heterociclilo en los últimos seis 10 radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y un radical Raa, donde Raa se selecciona de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2-C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alquilo C1-C4-alcoxi C1-C6, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, Alquilo C1-C6 carbonilo, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilcarbonilo C1-C6amino, alquilo C1-15 C6 carbonilo amino fluorado, Alquilcarbonilo C1-C6ºxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, C1-C6- alcoxicarbonilo, C1-C6 alcoxi carbonilo fluorado, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado,

cada Rb se selecciona de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluormetoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, o 20

el radical Ra y un radical Rb, si está presente, los cuales están enllazados a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros el cual está fusionado al anillo fenilo y el cual es no sustituido o puede portar 1, 2 o 3 radiclaes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6 C1-C4- alcoxi-C2-C4-alquilo, Hidroxialcoxi C1-C6, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, Alquilcarbonilo C1-C6, alquilo C1-C6 25 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6amino, di-C1-C6- alquilamino, Alquilo C1-C6aminocarbonilo, di-Alquilo C1-C6aminocarbonilo, Alquilcarbonilo C1-C6amino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilcarbonilo C1-C6ºxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo y alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado,

X es N o CH; 30

R1 es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o C1-C3-alquilcarbonilo;

R1a es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, o alquenilo C3-C4 fluorado; o

R1 y R1a juntos son (CR6R7)r siendo r 3, 4 o 5; 35

R2 y R2a son independientemente uno de otro H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)m siendo m 2, 3, 4 o 5; o

R1a y R2a juntos son (CR6R7)n siendo n 2, 3 o 4,

R3 es H o C1-C4-alquil;

R4, R5 independientemente uno de otro e independientemente de su frecuencia individual se seleccionan de H, C1-C3-40 alquilo, C1-C3-alcoxi y alquilo C1-C3 fluorado;

R6, R7 independientemente uno de otro e independientemente de su frecuencia individual se seleccionan de H, flúor, C1-C4-alquilo y alquilo C1-C4 fluorado;

R8, R8a independientemente uno de otro son H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R8a y R8 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)q siendo q 2, 3, 4 o 5; o 45

R1a y R8a juntos son (CR6R7)s siendo s 2 o 3; and

R9 es H, C1-C4-alquilo, alquilo C1-C4 fluorado, C1-C4-alcoxi o alcoxi C1-C4 fluorado;

y las sales de adición ácidas fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

La presente invención por lo tanto se relaciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto ariloxietilamina de la fórmula 1

donde 5

Ar es fenilo o un radical aromático de 5 o 6 miembros heteroaromático unido por C, donde Ar puede portar un radical Ra y donde Ar puede portar también 1 o 2 radicales Rb;

Ra se selecciona del grupo consistente de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2-C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alquilo C1-C4-alcoxi C1-C6, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, 10 C(O)NR4R5, SO2NR4R5, Alquilcarbonilo C1-C6, Alquil carbonilo C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, fluorinated C1-C6- alcoxicarbonilo, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, C1-C6- alquilsulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2- iloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde los grupos fenilo, el grupo piridilo y el grupo heterociclilo en los últimos seis 15 radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y un radical Raa, donde

Raa se selecciona de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Alquenilo C2-C6, alquenilo fluorado C2-C6, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo C1-C6, Alcoxi C1-C6-C1-C4-alquilo, Hidroxialcoxi C1-C6, Alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C6, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, 20 SO2NR4R5, Alquilo C1-C6 carbonilo, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, C1-C6 alcoxi carbonilo fluorado, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo, alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado,

cada Rb se selecciona de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorome tilo, 25 fluormetoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, o

el radical Ra y un radical Rb, si está presente, los cuales están enllazados a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros el cual está fusionado al anillo fenilo y el cual es no sustituido o puede portar 1, 2 o 3 radiclaes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, Hidroxialquilo 30 C1-C6, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, Hidroxialcoxi C1-C6, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, Alquilo C1-C6 carbonilo, alquilo C1-C6 carbonilo fluorado, Alquilo C1-C6amino, di-Alquilo C1-C6amino, Alquilo C1-C6aminocarbonilo, di-Alquilo C1-C6aminocarbonilo, Alquilo C1-C6carbonilamino, alquilo C1-C6 carbonilo amino fluorado, Alquilo C1-C6 carboniloxi, alquilo C1-C6 carboniloxi fluorado, Alcoxi C1-C6 carbonilo, Alqiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, Alquilo C1-C6 sulfinilo, alquilo C1-C6 sulfinilo fluorado, Alquilo C1-C6 sulfonilo y alquilo C1-C6 sulfonilo fluorado, X es N o CH; 35

R1 es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o C1-C3-alquilcarbonilo;

R1a es H, C1-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, o alquenilo C3-C4 fluorado; o

R1 y R1a juntos son (CR6R7)r siendo r 3, 4 o 5; 40

R2 y R2a son independientemente uno de otro H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R2a y R2 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)m siendo m 2, 3, 4 o 5; o

R1a y R2a juntos son (CR6R7)n siendo n 2, 3 o 4,

R3 es H o C1-C4-alquil;

R4, R5 independientemente unos de otros e independientemente de su frecuencia individual son seleccionados de H, C1-C3-alquilo, C1-C3-alcoxi y alquilo C1-C3 fluorado;

R6, R7 independientemente unos de otros e independientemente de su frecuencia individual son seleccionados de H, flúor, C1-C4-alquilo y alquilo C1-C4 fluorado; 5

R8, R8a independientemente uno de otro son H, flúor, C1-C4-alquilo o alquilo C1-C4 fluorado o R8a y R8 juntos pueden formar un miembro de anillo (CR6R7)q siendo q 2, 3, 4 o 5; o

R1a y R8a juntos son (CR6R7)s siendo s 2 o 3;

R9 es H, C1-C4-alquilo, alquilo C1-C4 fluorado, C1-C4-alcoxi o alcoxi C1-C4 fluorado;

y las sales de adición ácidas fisiológicamente toleradas de estos compuestos. 10

2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 donde Ar es fenilo o un radical aromático de 5 o 6 miembros heteroaromático unido por C, que comprende un átomo de nitrógeno como miembro de anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N como miembros de anillo, donde Ar porta un radical Ra el cual se selecciona del grupo consistente de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, donde los cuatro últimos radicales 15 pueden estar fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros enlazado vía C que comprende un átomo de nitrógeno como miembro de anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N como miembros de anillo, donde los útlimos dos radicales mencionados pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno y un radical Raa, donde Raa se selecciona de Alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, Cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, Alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado y NR4R5; y donde Ar puede portar 1 o 2 radicales 20 adicionales Rb, los cuales son independientemente uno de otro seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi; y donde R4, R5, independientemente unos de otros e independientemente de cada frecuencia individual, son seleccionados de H, C1-C3-alquilo y alquilo C1-C3 fluorado.

3. El compuesto como se reivindica en la reivindicaciones 1 o 2, donde Ar porta un radical Ra de la fórmula Ra'

25

donde

Y es N, CH o CF,

Ra1 y Ra2 son independientemente uno de otro seleccionados de C1-C2-alquilo, C1-C2-alcoxi, alquilo C1-C2 fluorado, asumiendo que cunado Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede ser también hidrógeno o flúor, o

Ra1 y Ra2 juntos forman un miembro de anillo (CH2)k donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados 30 por flúor, hidroxi, oxo, C1-C2-alquilo o C1-C2-alcoxi, y donde una unidad estructural CH2 pueden ser reemplazadas por O, S, S=O, SO2 o NRc, con Rc , cuando son hidrógeno o C1-C2-alquilo, y donde k es 2, 3, 4, 5 o 6.

4. El compuesto como se reivincica en la reivindicación 3, donde el radical Ra' se selecciona de isopropilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-35 trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 donde Ar es no sustituido o porta un radical Ra, el cual se 40 selecciona del grupo consistente de (CH2)vCF3, (CH2)vCHF2, (CH2)vCH2F, O(CH2)vCF3, O(CH2)vCHF2 y O(CH2)vCH2F, siendo v 0, 1, 2 o 3.

6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde Ar porta un radical heteroaromático Ra, el cual se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, Isoxazolilo, [1,3,4]-tiadiazolilo, [1,2,4]-triazolilo,

[1,2,3]-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser no sustituido o puede portar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4 fluorado.

7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar es fenilo.

8. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 7, donde Ar porta un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo. 5

9. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R9 es Hidrógeno, metoxi o metilo.

10. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es H, metilo, n-propilo, alquilo C2-C3 fluorado o 1-propen-3-il.

11. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1a es Hidrógeno o C1-10 C4-alquil.

12. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2a es Hidrógeno.

13. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es Hidrógeno.

14. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R8a es Hidrógeno.

15. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R8 es Hidrógeno. 15

16. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 13-15, donde R2a y R1a forman juntos un grupo alquileno (CH2)n siendo n 2, 3 o 4.

17. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, 12, 13 o 15, donde R8a y R1a forman juntos un grupo alquileno (CH2)a siendo s 2 o 3.

18. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1a, R2, R2a, R8 y R8a son 20 cada uno H, R1 es propilo, R9 es metoxi o metilo y Ar es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

19. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptada como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o una sustancia auxiliar fisiológicamente aceptabla.

20. El uso de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptabla del mismo tal como se reivindica en 25 cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 18 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

21. El uso como se reivindica en la reivindicación 20, donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.