COMPUESTOS DE AMINOARILSULFONAMIDA Y SU EMPLEO COMO LIGANDOS DE 5-HT6.

Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-HT6 El presente invento se refiere a nuevos compuestos de aminoarilsulfonamida de la fórmula (I), sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen: El presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos antes citados, sus derivados, sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos que están relacionados con funciones del receptor de 5-HT6. Específicamente los compuestos de este invento se utilizan también en el tratamiento de varios trastornos del SNC, trastornos hematológicos, trastornos de la ingesta de alimentos, obesidad, ansiedad, depresión, enfermedades asociadas con dolor, enfermedades respiratorias, gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares y cáncer. ANTECEDENTES DEL INVENTO Se considera que varios trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., implican un trastorno del neurotransmisor hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nervioso central y periféricos y se sabe que afectan muchos tipos de condiciones incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento de la alimentación, actividad sexual y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos receptores de 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia de receptores 5-HT incluye la familia de 5-HT1 (por ejemplo, HT1A), la familia de 5-HT2 (por ejemplo, 5-HT2A y 5-HT2C), subtipos 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. El subtipo receptor 5-HT6 se clonó primero de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Sibley, D.R., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y subsiguientemente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado de proteina G (GPCR) acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en humanos. Estudios de hibridización in situ del receptor 5-HT6 en el cerebro de rata utilizando ARNm indican localización principal en las áreas de proyección de 5-HT incluyendo el striatum, el núcleo accumbens, tubérculo olfactorio y formación hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles mas altos del ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en el tubérculo olfactorio, el striatum, núcleo accumbens, giro dentado así como regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Se apreciaron niveles inferiores de ARNm del receptor 5-HT6 en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amigdalas y en el cortex. Las transferencias de Northern han revelado que el ARNm del receptor 5- HT6 resulta estar exclusivamente presente en el cerebro, con poca evidencia de su presencia en tejidos periféricos. 2 E08776656 27-10-2011   La alta afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, la localización de su ARNm en el striatum, tubérculo olfactorio y el núcleo accumbens, sugiere que algunas acciones clínicas de estos compuestos pueden mediarse a través de su receptor. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto a su intrigante distribución en el cerebro ha estimulado el interés significativo sobre nuevos compuestos que son capaces de interactuar con dicho receptor (Ref: Sleight, A.J. y col. (1997) receptores 5-HT6 y 5- HT7: biología molecular, correlaciona indicaciones funcionales y posibles indicaciones terapéuticas, Drug News Perspect. 10, 214-224). Se hacen esfuerzos significativos para entender la posible función del receptor 5-Ht6 en psiquiatría, la disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, estado anímico y similares, A tal efecto los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT6 se buscan encarecidamente tanto como una ayuda en el estudio del receptor 5-HT6 como agentes potencialmente terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase Reavill C y Rogers D.C., Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd. Monsma F.J. y col. (1993) y Kohen, R y col. (2001) han mostrado que varios compuestos antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina y compuestos antidepresivos atípicos, tales como mianserin tienen alta afinidad para el receptor 5-HT6. Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que el receptor 5-HT6 está implicado en la patogénesis y/o tratamiento de trastornos afectivos. Modelos de roedores de comportamiento relacionado con ansiedad dieron resultados conflictivos entorno de la regla del receptor 5-HT6 aumenta el umbral de convulsión en una prueba de shock electroconvulsivo máximo en rata [Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. Si bien esto indica que los receptores 5-HT6 pueden regular el umbral de convulsión el efecto no es tan pronunciado como el de fármacos anticonvulsivos conocidos. Nuestro entendimiento de las reglas de los ligandos de receptor 5-HT6 es de lo mas avanzada en dos indicaciones terapéuticas en donde este receptor es probable que tenga un papel importante: deficits de aprendizaje y memoria y anormal comportamiento de alimentación. El papel exacto del receptor 5-HT6 ha de establecerse todavía en otras indicaciones del SNC tal como ansiedad; si bien un agonista de 5-HT6 ha alcanzado recientemente pruebas clínicas de Fase I, el papel exacto del receptor ha de establecerse todavía y es el foco de investigación significante. Existen mucho usos potencialmente terapéuticos para los ligandos de 5-HT6 en seres humanos basándose en sus efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios con animales realizados hasta ahora. Preferentemente los compuestos antagonistas de los receptores 5-HT6 se buscan como agentes terapéuticos. Un uso potencialmente terapéutico de los moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la mejora de la cognición y la memoria en enfermedades humanas, tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en estructuras tales como el prosencéfalo, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y la corteza cerebral sugieren una función del receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas juegan una función vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5- HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso potencial de la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542). Estudios han descubierto que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó de forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de neuroquímicos apreciada en la memoria y la cognición sugiere firmemente una función de los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Los estudios en animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido desvelaron algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680). Un uso potencialmente terapéutico relacionado para los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen mejorar la actividad de las vías de dopamina nigrostriatal y ya que el ADHD se ha relacionado... [Seguir leyendo]

R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo (C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es de preferencia hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)-alcoxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es de preferencia hidrógeno, halógeno, (C1- C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1-C3)-alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R es de preferencia hidrógeno o (C1-C3)alquilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se elige del grupo constituido por: N-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil-indol-1-sulfonil)fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(3-cloro-5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(3-cloro indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil metano-1, 2-diamina; N-[5-(indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina. N-[3-(4-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-etil-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-etil-5-(5-fluoro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-etil-5-(5-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-etil-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-isopropoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-cloro fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-etoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[5-(6-cloro indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-bromo indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-isoproxi indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(6-cloro indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; 31 E08776656 27-10-2011   N-[3-(5-bromo indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(4-bromo indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-etil-5-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,3-diamina; N-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-mloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N, N-dimetil propano-1,3-diamina; N-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano -1,3-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano -1,3-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano -1,2-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano -1,3-diamina; N-[3-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-cloro-5-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[4-metoxi-3-(5-metil- indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[4-bromo-3-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[3-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil)-4-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N-[2-cloro-3-(5-metoxi-2-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; sus esteroisómeros; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno,(C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o ((C3-C6)) cicloalquilo; "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a) 32 E08776656 27-10-2011   en donde todos los sustituyentes son tal como se ha descrito antes; con derivados de amina, utilizando una base apropiada en presencia de disolvente inerte a temperatura ambiente. 7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicha base se elige entre carbonato potásico e hidróxido sódico. 8. El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 6 y/o 7, en donde dicho disolvente inerte se elige entre diclorometano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y m-xileno. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable. 10. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 9 en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, inyectable o suspensión, administrada en forma de una dosis única o de unidades de dosis múltiples. 11. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 9 y/o 10, para uso en el tratamiento de enfermedades o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, discapacidad cognitiva moderada, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson. 12. El compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes utilizado en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson. 13. Un agente para la prevención o tratamiento de enfermedad o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson; que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 33 E08776656 27-10-2011