Una forma cristalina de la sal mono citrato de 3-{(3R, 4R)4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo

La presente invención se refiere a una forma cristalina novedosa de sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo y a su procedimiento de preparación.

3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo tiene la fórmula 5 química C16H20N6O y la fórmula estructural siguiente

Su síntesis se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación con la presente con el número de serie 09/732.669, presentada el 8 de diciembre de 2000 y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos con el número de serie 60/294.775, presentada el 31 de mayo de 2001, normalmente cedidas al cesionario de la 10 presente invención y que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo, y su sal citrato correspondiente, son de utilidad como inhibidores de proteínas quinasas, como la enzima Janus Quinasa 3 (en lo sucesivo también denominada JAK3) y como tales son de utilidad terapéutica como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplantes, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la 15 diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión.

Se determinó que la forma cristalina de sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo tiene propiedades en estado sólido que son aceptables para ser utilizada en la formación de comprimidos. 20

La presente invención se dirige también a procedimientos para preparar la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo cristalina.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma cristalina novedosa de la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo que es de utilidad para (a) tratar o 25 prevenir un trastorno o enfermedad seleccionado entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) inhibir proteínas quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido el ser humano. La forma cristalina novedosa funde a una temperatura de aproximadamente 30 203ºC a aproximadamente 210ºC, y muestra un diagrama de difracción de rayos X con picos característicos expresados en grados 2-theta (2θ) en 5,7, 16,1, 20,2 y 20,5, como se muestra en la FIG. 1. Puede encontrarse una exposición de la teoría de los diagramas de difracción rayos X de polvo en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New Cork, N.Y. (1968), que se incorpora como referencia en su totalidad. 35

La presente invención se refiere también a la forma cristalina de la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo con un termograma de calorimetría de barrido diferencial, como se muestra en la Fig. 2, mostrando un pico característico en una temperatura entre aproximadamente 203ºC y aproximadamente 210ºC, comenzando a una temperatura entre aproximadamente 199ºC y aproximadamente 206ºC con una velocidad de barrido de 5ºC por minuto. 40

La invención se refiere también a una forma amorfa de la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para (a) tratar o prevenir un trastorno o enfermedad seleccionado entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos 45 tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes o (b) inhibir proteínas quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, efectiva en dichos trastornos o enfermedades y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad seleccionado entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, 5 psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido el ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula I, efectiva para tratar dicha enfermedad.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-10 [metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo que comprende hacer reaccionar 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo con ácido cítrico.

Breve Descripción de los Dibujos

La Fig. 1 es un diagrama de difracción de rayos X de polvo característico de la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo. (Eje Vertical: Intensidad 15 (impulsos); Eje Horizontal: Dos Theta (Grados)).

La Fig. 2 es un termograma de calorimetría de barrido diferencial característico de la sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo. (Velocidad de barrido: 5ºC por minuto; Eje Vertical: Flujo de Calor (w/g); Eje Horizontal: Temperatura (ºC)).

Descripción Detallada de la Invención 20

La forma cristalina del compuesto de esta invención: sal mono citrato de 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo se prepara de la forma descrita a continuación.

Esquema 1

Esquema 2

En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de fórmula III (3R,4R)-metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula II 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo haciendo reaccionar III con el éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo del ácido cianoacético en presencia de una base, como trietilamina. La mezcla de reacción se agita, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 5 horas, preferiblemente unos 30 minutos.

En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de fórmula II 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula I de sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo haciendo reaccionar II con ácido cítrico acuoso. 10

En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula IV ((3R,4R)-1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina se convierte en el compuesto de fórmula III correspondiente (3R,4R)-metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina tratando IV con hidrógeno en presencia de hidróxido de paladio 20% sobre carbono (50% agua en peso) y un disolvente polar prótico, como etanol. La... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de la sal mono citrato de 3-{(3R, 4R)4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un diagrama de difracción de rayos X de polvo con picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente 5,7, 16,1, 20,2 y 20,5. 5

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende un diagrama de difracción de polvo con picos característicos expresados en grados de 2-theta en aproximadamente:

Ángulo 2-theta

Ángulo 2-theta

Ángulo 2-theta

Ángulo 2-theta

5,7

17,3

25,5

32,8

7,7

18,7

26,2

33,6

8,9

20,2

27,0

34,4

11,0

20,5

27,5

34,8

11,5

21,1

28,1

35,3

13,6

21,4

28,7

35,9

13,9

22,0

29,4

36,5

14,8

23,0

30,1

37,8

15,2

23,4

30,3

38,5

16,1

24,0

31,1

39,2

16,6

25,0

32,0

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, con una temperatura de inicio de fusión de entre aproximadamente 199ºC y aproximadamente 206ºC. 10

5. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad seleccionado entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes que comprende una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o 15 en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de mamíferos o con agentes antiinflamatorioas, efectivo en dichos trastornos o enfermedades y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de mamíferos o con agentes antiinflamatorios, efectivos para tratas dichos trastornos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o 20 enfermedad seleccionado entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido el ser humano.

7. Un procedimiento para preparar sal mono citrato de 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-25 il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo que comprende hacer reaccionar 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo con ácido cítrico.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dichos uno o más agentes adicionales se seleccionan del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimo, leflunomida, deoxispergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, globulina antimiocito, aspirina, 30 acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y esteroides antiinflamatorios.

9. El uso, de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho uno o más agentes adicicionales se seleccionan del grupo que consiste en ciclosporina A, rapamicina, tacrolimo, leflunomida, deoxispergualina, micofenolato, azatioprina, daclizumab, muromonab-CD3, globulina antimiocito, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y esteroides antiinflamatorios. 35

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de mamíferos o con agentes antiinflamatorias, efectivos para el tratamiento de tales trastornos, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos seleccionados entre rechazo en trasplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos 40 autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido el ser humano.