Un compuesto que tiene la fórmula (4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-alo-Ile-ciclo(D-alo- Thr-D-alo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a nuevos compuestos antitumorales kahalalidos, en particular a análogos de kahalalido F, donde se ha sustituido el ácido alifático 5-metilhexanoico por ácido 4-metilhexanoico, composiciones 5 farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes antitumorales, antivíricos y antifúngicos y en el tratamiento de psoriasis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuesto kahalalidos son péptidos aislados de una especie marina herbívora hawaiana de molusco, Elysia rufescens y su dieta, el alga verde Bryopsis sp. Se describen los kahalalidos A-F en Hamman et al., J. Am. 10 Chem. Soc., 1993, 115, 5825-5826.

Se describen los kahalalidos A-G en Hamann, M. et al., J. Org. Chem, 1996, 61, 6594-6600: “Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp.”.

Se describen kahalalido H y J en Scheuer P.J. et al., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567: “Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens”. 15

Se describe el kahalalido O en Scheuer P.J. et al., J. Nat. Prod. 2000, 63(1) 152-4: A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species”.

Para kahalalido K, véase, Kan, Y. et al., J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1169-72: “Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species”.

Para artículos relacionados, véanse también Goetz et al., Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746: “The absolute 20 stereochemistry of Kahalalide F”; Albericio, F. et al. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9765-9769: “Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide”; Becerro et al. J. Chem. Ecol. 2001, 27(11), 2287-99: “Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.”.

De los compuestos kahalalidos, kahalalido F es el más prometedor debido a su actividad antitumoral. Su estructura es compleja, comprende seis aminoácidos como una parte cíclica, y una cadena exocíclica de siete 25 aminoácidos con un grupo terminal ácido graso. Su actividad contra cultivos de células in vitro de carcinoma humano de pulmón A-549 y carcinoma de colon humano HT-29 se describió en el documento EP 610 078. También se ha demostrado que el kahalalido F tiene propiedades antivíricas y antifúngicas.

Estudios preclínicos in vivo determinaron que la dosis máxima tolerada (DMT) de kahalalido F en ratones hembra después de una única inyección intravenosa rápida era 280 µg/kg. Mientras que dosis únicas justo por 30 encima de la DMT intravenosa eran extremadamente tóxicas, con animales que mostraban signos de neurotoxicidad seguida por muerte, se pudieron administrar repetidamente 280 µg/kg de kahalalido F, según un programa de una vez al día cinco veces, sin evidencias aparentes de toxicidad aguda. Véase, Supko, F. et al., Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference, resumen 315: “Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F”. 35

El documento WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas que contienen kahalalido F y nuevos usos de este compuesto en terapia contra el cáncer.

El documento WO 03 33012, del que reivindicamos prioridad, describe el uso clínico en oncología de los compuestos kahalalidos.

El documento GB 0304367, del también se reivindica prioridad, describe el uso de compuestos kahalalidos 40 en el tratamiento de psoriasis y enfermedades relacionadas.

La síntesis y actividades citotóxicas de compuestos kahalalidos naturales y sintéticos se describen en el documento WO 01 58934, el documento WO 01 58934 describe la síntesis de kahalalido F y también de compuestos con una estructura similar en los que la cadena terminal de ácido graso se sustituye por otros ácidos grasos.

Existe aún una necesidad de proporcionar compuestos antitumorales adicionales, en particular compuestos 45 kahalalidos adicionales con propiedades mejoradas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto inesperadamente que uno de los compuestos análogos de kahalalido muestra actividad prometedora y eficacia antitumoral mejorada en modelos in vivo.

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula 1: 50

Fórmula 1

y a sales, profármacos, tautómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Este compuesto corresponde a kahalalido F con una cadena terminal de ácido graso 4-metilhexanoico y se denominará de aquí en adelante 4-metilhexanoico KF. 5

En una forma de realización preferida la invención se dirige al compuesto que contiene ácido (4S)-metilhexanoico, que tiene la fórmula 2:

Fórmula 2

y a sales, profármacos, tautómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Este compuesto se 10 denominará de aquí en adelante (4S)-metilhexanoico KF.

La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido previamente y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además un método de tratar cualquier mamífero, particularmente un ser humano, afectado por cáncer o psoriasis que comprende administrar al individuo afectado una cantidad 15 terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido anteriormente.

La presente invención se puede emplear en particular para el tratamiento de pacientes con cánceres resistentes que no responden de forma favorable a otros tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención se pueden emplear después de haber probado otra quimioterapia y que no haya funcionado.

La presente invención se dirige en particular al tratamiento de pacientes afectados con cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer 5 de pulmón no microcítico (cáncer NSCL), cáncer epitelial, cáncer de páncreas y tumores que sobreexpresan el oncogén Her2/neu.

En otro aspecto la presente invención se dirige al uso de un compuesto como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento. En una forma de realización preferida el medicamento es para el tratamiento de cáncer, psoriasis, infección vírica o infección fúngica. 10

La invención proporciona además kits que comprenden envases separados que contienen una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un agente reconstituyente. También se proporcionan métodos de reconstitución.

La invención también se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto como se ha definido anteriormente. Preferiblemente el proceso usa ácido 4-metilhexanoico como material de partida. En una forma de 15 realización preferida el ácido 4-metilhexanoico es ácido (4S)-metilhexanoico. En una forma de realización más preferida el proceso es una síntesis en fase sólida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Se han identificado análogos de kahalalido F que muestran mejora significativa en actividad con respecto a kahalalido F. Como se muestra en los ejemplos comparativos, el 4-metilhexanoico KF ha mostrado de forma 20 inesperada eficacia significativa mejorada en modelos de cáncer in vivo. Esto es lo más sorprendente en vista de la pequeña diferencia estructural entre 4-metilhexanoico KF y 5-metilhexanoico KF.

El compuesto de la invención es kahalalido F con una cadena de ácido graso 4-metilhexanoico en lugar de 5-metilhexanoico, y tiene una estructura según la fórmula 1:

25

En particular se prefiere que el compuesto tenga una estereoquímica como se define por la fórmula 2:

No obstante los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereomicas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-alo-Ile-ciclo(D-alo-Thr-D-alo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-alo-Ile-ciclo(D-alo-Thr-D-alo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto contiene como máximo el 25% de cualquier otro kahalalido.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene como máximo el 10% de cualquier otro kahalalido.

5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene como máximo el 10 5% de cualquier otro kahalalido.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene como máximo el 2% de cualquier otro kahalalido.

7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene como máximo el 1% de cualquier otro kahalalido. 15

8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene como máximo el 0,5% de cualquier otro kahalalido.

9. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto contiene menos del 0,5% de cualquier otro kahalalido.

10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el otro kahalalido es kahalalido F que 20 tiene una cadena lateral 5-metilhexilo.

11. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto está sustancialmente puro.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un 25 medicamento.

14. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de un mamífero afectado por cáncer.

15. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero afectado por cáncer. 30

16. El uso según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el mamífero afectado por cáncer es un ser humano.

17. El uso según las reivindicaciones 14 a 16, en donde el cáncer es un cáncer refractario que no responde favorablemente a otros tratamientos.

18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de 35 próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer NSCL, cáncer epitelial, cáncer de páncreas y un tumor que sobreexpresa el oncogén Her2/neu.

19. Un kit que comprende envases separados que contienen una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un agente reconstituyente. 40

20. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado en que usa ácido (4S)-metilhexanoico como material de partida.