Uso de un compuesto de kahalalida seleccionado del grupo constituido por kahalalida F,

análogos de kahalalida F que difieren solo en la cadena lateral o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Uso de compuestos de kahalalida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La psoriasis es un trastorno cutáneo escamoso e inflamatorio remitente-recidivante influenciado genéticamente crónico que afecta de 1 a 3% de la población mundial. Se caracteriza por pápulas eritematosas delimitadas claramente y placas redondeadas, cubiertas por escamas micáceas plateadas. Las lesiones cutáneas de la psoriasis son variablemente pruríticas. Hay varios tipos de psoriasis, incluyendo las variantes de placas, pustular, en gotas y artrítica. No hay actualmente cura para la psoriasis, sino solo terapia supresora (Greaves y Weinstein, 1995, Drug Therapy, 332: 581-588).

La enfermedad aparece en dos edades diferentes. La presentación patológica prematura (tipo 1), con un pico a entre 15 y 35 años de edad, es la más frecuente y está normalmente asociada a antecedentes familiares. La presentación patológica tardía (tipo 2) se presenta con un pico a edades entre 55 y 60 años.

No se conoce qué causa la psoriasis, aunque hay evidencia de una predisposición genética y una etiología autoinmunitaria. El inicio puede desencadenarse por infecciones sistémicas tales como amigdalitis estreptocócica, lesión cutánea, vacunaciones y ciertas medicaciones orales tales como esteroides.

Posteriormente, se cree que el sistema inmunitario induce la inflamación y reproducción excesiva de células cutáneas, que puede exacerbarse por factores adicionales tales como el estrés y la dieta.

El objetivo de los tratamientos actuales ha sido reducir la gravedad y extensión de la psoriasis hasta un punto en que ya no interfiera sustancialmente con la ocupación, bienestar o vida social del paciente. El tratamiento inicial para psoriasis en placas estable de cualquier gravedad es tópico. En pacientes en que está afectada más de un 20% de la piel, sin embargo, el tratamiento tópico solo puede ser impracticable y puede estar indicada también terapia sistémica al inicio.

El tratamiento tópico de la psoriasis en placas incorpora el uso de emolientes, agentes queratolíticos, alquitrán de hulla, antralina, corticosteroides de potencia media a alta y calpotrieno. Todos estos tratamientos tienen una eficacia variable, no consiguen prevenir las frecuentes recidivas de la enfermedad, exhiben efectos secundarios y plantean problemas cosméticos a su vez. El uso de esteroides puede conducir también a resistencia, volviendo ineficaz el posterior tratamiento con esteroides. Por ejemplo, el documento US 4.853.388 describe el uso de agentes citotóxicos y antimetabolitos, tales como 5-fluorouracilo, en el tratamiento de psoriasis mediante administración tópica.

El tratamiento sistémico se ha usado en pacientes con psoriasis física, social o económicamente incapacitante que no ha respondido al tratamiento tópico. Las elecciones hasta la fecha han sido fototerapia o terapia farmacológica sistémica. En general, el tratamiento sistémico ha empleado fototerapia con irradiación ultravioleta B, fotoquimioterapia que combina el fármaco fotosensibilizante metoxsaleno con fototerapia ultravioleta A (PUVA), metotrexato, etretinato, corticosteroides sistémicos y ciclosporina. Cada uno de estos tratamientos sistémicos tiene una eficacia variable y efectos secundarios indeseados, y algunos de ellos son muy tóxicos y presentan frecuentes recidivas de la enfermedad. Por ejemplo, el uso a largo plazo de fototerapias puede envejecer prematuramente la piel y aumentar la incidencia de cánceres de piel. El uso de metotrexato requiere una monitorización cuidadosa para evitar daño hepático. Veáse, por ejemplo, Boffa y col., Clin. Exp. Dermatology, 1996, 21, p399-408, que proporcionan una revisión del uso de metotrexato como agente antipsoriásico. En particular, esta revisión debate el mecanismo de acción del metotrexato junto con los efectos secundarios asociados al uso de este compuesto en tratamiento. El uso de retinoides orales debe controlarse cuidadosamente en mujeres debido al potencial de defectos de nacimiento graves. Este riesgo se extiende durante años después de que el uso del fármaco haya terminado. La ciclosporina, un inmunosupresor, está reservada para pacientes en que han fallado otros tratamientos internos, o para los que los otros tratamientos internos están contraindicados. Se ha encontrado también que la rotación entre terapias y las combinaciones de medicaciones tópicas con fototerapias son regímenes útiles en el tratamiento de la psoriasis.

En consecuencia, existe actualmente la necesidad urgente de un tratamiento eficaz de la psoriasis que evite las desventajas asociadas a los tratamientos tópicos o sistémicos actualmente disponibles, con perfiles mejorados de eficacia, seguridad y efectos secundarios.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un tratamiento eficaz de la psoriasis que muestre beneficio clínico.

En particular, es un objeto de la invención proporcionar dosificaciones y programas de compuestos que puedan usarse para terapia de psoriasis en seres humanos, evitando toxicidades y manteniendo los efectos deseados.

Es aún otro objeto de la invención proporcionar nuevos productos para administración en el tratamiento de la psoriasis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha desarrollado un procedimiento para tratar un mamífero que padece enfermedad cutánea con compuestos de kahalalida, en particular kahalalida F, evitando la toxicidad y conduciendo a una mejora clínica.

Los compuestos de kahalalida son péptidos aislados de una especie marina de molusco herbívoro de Hawai, Elysia rufescens. Las kahalalidas A-F se describen en el documento EP 610.078 y en Hamman y col., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 5825-5826.

Las kahalalidas A-G se describen en Hamann, M. y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp.".

Las kahalalidas H y J se describen en Scheuer P.J. y col., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens".

La kahalalida O se describe en Scheuer P.J. y col., J. Nat. Prod. 2000, 63(1) 152-4: “A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species".

Para la kahalalida K, véase Kan, Y. y col., J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1169-72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species".

Para informes relacionados, véanse también Goetz y col., Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio, F. y col. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 97659769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide"; Becerro y col. J. Chem. Ecol. 2001, 27(11), 2287-99: "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.".

La síntesis y actividades citotóxicas de los compuestos de kahalalida naturales y sintéticos se describen en el documento WO 01 58934.

De los compuestos de kahalalida, la kahalalida F es el más prometedor debido a su actividad antitumoral. Se ha notificado en el documento EP 610.078 que la kahalalida F tiene la estructura:

**(Ver fórmula)**

La kahalalida F es un tridecapéptido con un lado en forma de anillo y un lado lateral, que contiene un grupo ácido graso conectado con el segundo. Su actividad contra cultivos celulares in vitro de carcinoma de pulmón humano A-549 y carcinoma de colon humano HT-29 se han notificado en el documento EP 610.078.

El documento WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas que contienen kahalalida F y nuevos usos de este compuesto en terapia del cáncer.

Véanse también Beijnen, J. H. y col., Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 27 (8) 767-80: ”Development of a lyophilized parenteral pharmaceutical formulation of the investigational polypeptide marine anticancer agent kahalalide F”, que describe formulaciones liofilizadas de kahalalida F y su uso como agente antitumoral; Beijnen, J. H. y col., Br. J. Clin. Pharmacol. 2002, 53 (5), 543: “Bioanalysis of the novel peptide anticancer drug kahalalide F in human plasma by h. p. I. c. under basic conditions coupled with positive turbo-ionspray tandem mass spectrometry”; Beijnen, J. H. y col., PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2001, 55 (4) 223-9:... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de kahalalida seleccionado del grupo constituido por kahalalida F, análogos de kahalalida F que difieren solo en la cadena lateral o mezclas de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

2. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 1, en el que el compuesto de kahalalida es kahalalida F, el análogo de 4-metilhexilo o una mezcla de los mismos.

3. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 2, en el que el compuesto de kahalalida es kahalalida F.

4. El uso de un compuesto de kahalalida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de kahalalida ha de usarse en combinación con otro fármaco o fármacos o terapia para proporcionar una terapia de combinación.

5. El uso de un compuesto de kahalalida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de kahalalida ha de administrarse a un nivel de dosificación de entre 1200 µg/m2/día y 320 µg/m2/día.

6. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 5, en el que el nivel de dosificación está entre 800 µg/m2/día y 500 µg/m2/día.

7. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 6, en el que el nivel de dosificación es de 650 µg/m2/día.

8. El uso de un compuesto de kahalalida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de kahalalida ha de administrarse mediante infusión intravenosa en ciclos de 1-4 semanas.

9. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 8, en el que el compuesto de kahalalida ha de administrarse en un ciclo semanal.

10. El uso de un compuesto de kahalalida según la reivindicación 8 o 9, en el que el tiempo de infusión es de aproximadamente 1 hora.

11. Un compuesto de kahalalida seleccionado del grupo constituido por kahalalida F, análogos de kahalalida F que difieren solo en la cadena lateral o mezclas de los mismos, para uso en el tratamiento de la psoriasis.

12. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 11, en el que el compuesto de kahalalida es kahalalida F, el análogo de 4-metilhexilo o una mezcla de los mismos.

13. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 12, en el que el compuesto de kahalalida es kahalalida F.

14. El compuesto de kahalalida para uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el compuesto de kahalalida ha de usarse en combinación con otro fármaco o fármacos o terapia para proporcionar una terapia de combinación.

15. El compuesto de kahalalida para uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el compuesto de kahalalida ha de administrarse a un nivel de dosificación entre 1200 µg/m2/día y 320 µg/m2/día.

16. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 15, en el que el nivel de dosificación está entre 800 µg/m2/día y 500 µg/m2/día.

17. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 16, en el que el nivel de dosificación es de 650 µg/m2/día.

18. El compuesto de kahalalida para uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en el que el compuesto de kahalalida ha de administrarse mediante infusión intravenosa en ciclos de 1-4 semanas.

19. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 18, en el que el compuesto de kahalalida se administra en un ciclo semanal.

20. El compuesto de kahalalida para uso según la reivindicación 18 o 19, en el que el tiempo de infusión es de aproximadamente 1 hora.