Nuevos compuestos antitumorales.

Un compuesto basado en la estructura de kahalalido F de fórmula 1,

denominado KF**Fórmula**

que es [Orn11]-KF, en el que el aminoácido indicado entre corchetes es la modificación introducida en la estructura de kahalalido F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevos compuestos antitumorales

Campo de la invención

La presente invención se dirige a nuevos compuestos antitumorales de kahalalido, en particular a análogos de kahalalido F, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales, antifúngicos y en el tratamiento de la psoriasis.

Antecedentes de la invención Los compuestos de kahalalido son péptidos aislados de una especie de molusco herbívoro marino hawaiano, Elysia rufescens y su alimento el alga verde Br y opsis sp. El kahalalido F se describe en Hamann, M. et al., J. Am. Chem.

Soc., 1993, 115, 5825-5826.

Kahalalido A-G se describen en Hamann, M. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Br y opsis sp.".

Kahalalido H y J se describen en Scheuer P.J. et al., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens".

Kahalalido O se describe en Scheuer P.J. et al., J. Nat. Prod. 2000, 63 (1) : 152-4: "A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Br y opsis species".

Para kahalalido K, ver Kan, Y. et al., J. Nat. Prod. 1999 62 (8) 1169-72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga Br y opsis species".

Para artículos relacionados, ver también Goetz et al, Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistr y of Kahalalide F"; Albericio, F. et al. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide"; Becerro et al. J. Chem. Ecol. 2001, 27 (11) , 2287-99: "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga br y opsis sp.".

De los compuestos de kahalalido, el más prometedor es kahalalido F debido a su actividad antitumoral. Su estructura es compleja, comprende seis aminoácidos como una parte cíclica, y una cadena exocíclica de siete aminoácidos con un grupo ácido graso terminal. Originalmente se describió que el kahalalido F tenía la estructura (I) .

** (Ver fórmula) **

En WO 04035613 se describe el compuesto 4 (S) -metilhexilo con la siguiente fórmula (II) .

** (Ver fórmula) **

Se describieron la actividad del kahalalido F contra cultivos celulares de carcinoma de pulmón humano A-549 y 5 carcinoma de colon humano HT-29 in vitro en EP 610 078. También se ha demostrado que el kahalalido F tiene propiedades antivíricas y antifúngicas, así como que es útil en el tratamiento de la soriasis.

WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas que contienen kahalalido F y nuevos usos de este compuesto en la terapia contra el cáncer. 10 WO 03 33012 describe el uso clínico en oncología de compuestos de kahalalido.

La síntesis y actividades citotóxicas de compuestos de kahalalido naturales y sintéticos se describe en WO 01 58934. WO 01 58934 describe la síntesis de kahalalido F y también de compuestos con estructura similar en los que 15 la cadena de ácido graso terminal se sustituye por otros ácidos grasos.

Existe todavía una necesidad de proporcionar más compuestos antitumorales, en particular más compuestos de kahalalido con propiedades mejoradas.

Compendio de la invención Se han encontrado compuestos análogos de kahalalido con actividad biológica mejorada.

La presente invención se dirige a un compuesto basado en la estructura de Kahalalido F de fórmula 1, denominado 25 KF.

** (Ver fórmula) **

que es [Orn11]-KF, en el que el aminoácido indicado entre paréntesis es la modificación introducida en la estructura de kahalalido F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha 5 definido previamente y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención se dirige al compuesto o composición como se ha definido previamente para su uso como medicamento. En una realización preferida, el compuesto o composición es para su uso en el tratamiento del cáncer, psoriasis, infecciones virales o infecciones fúngicas.

El compuesto de la presente invención se puede emplear para su uso en el tratamiento de pacientes con cánceres resistentes que no responden favorablemente a otros tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención se pueden emplear después de que se haya probado otra quimioterapia y no haya funcionado.

La presente invención se dirige particularmente a los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de pacientes afectados por cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de ovario, cáncer NSCL, cáncer epitelial, cáncer de páncreas y tumores que sobreexpresan el oncogén Her2/neu.

Descripción detallada de la invención

Se ha identificado un análogo kahalalido F que muestra una mejora significativa en la actividad con respecto al kahalalido F.

La presente invención se dirige a un compuesto basado en la estructura de kahalalido F de fórmula 1, denominado KF

** (Ver fórmula) **

que es [Orn11]-KF, en el que el aminoácido indicado entre paréntesis es la modificación introducida en la estructura 30 de kahalalido F; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los aminoácidos naturales incluyen, alanina, glicina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, metionina, cisteína, aspartato, asparagina, ácido glutámico, glutamina, lisina, arginina, prolina, serina, treonina, histidina e hidroxiprolina.

También se hace referencia a WO 0158934. Este texto anterior da consejos que son aplicables a los compuestos de esta invención.

Las abreviaturas usadas en la siguiente descripción para los aminoácidos y designaciones de péptidos siguen las 40 reglas de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB en J. Biol. Chem., 1972, 247, 977-983.

Alloc aliloxicarbonilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

t-Bu terc-butilo

Cl-TrtCl-resina resina de cloruro de 2-clorotritilo

Z-Dhb ácido , ß-dideshidro--aminobutírico

DIPEA N, N-diisopropiletilamina

DMF N, N-dimetilformamida

Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo

GI50 inhibición del crecimiento del 50 %

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

LC50 concentración letal 50 %

MeHex-OH ácido metilhexanoico

TFA ácido trifluoroacético

Los símbolos de aminoácidos indican la configuración L a menos que se especifique de otra manera.

La presente invención también abarca las sales, profármacos, tautómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El compuesto de la presente invención tiene centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereómicas. La presente invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que los pueden emplear o contenerlos.

El compuesto de la invención puede estar en forma cristalina bien como un compuesto libre o bien como un solvato (por ejemplo un hidrato) y se pretende que ambas formas estén en el ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.

La presente invención también incluye el compuesto de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos se cambian por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.

Las sales del compuesto de la presente invención pueden comprender sales de adición ácida derivadas de un nitrógeno en el compuesto de fórmula 1 ó 2. La actividad terapéutica reside en el grupo derivado del compuesto de la invención como se ha definido aquí y la identidad del otro componente es de menor importancia aunque para fines terapéuticos y profilácticos es, preferiblemente, farmacéuticamente aceptable para el paciente. Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y metanosulfónico y ácidos arilsulfónicos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto basado en la estructura de kahalalido F de fórmula 1, denominado KF

** (Ver fórmula) **

que es [Orn11]-KF, en el que el aminoácido indicado entre corchetes es la modificación introducida en la estructura de kahalalido F;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su 15 uso como medicamento.

4. Un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento del cáncer.