La síntesis de ecteinascidinas de origen natural y compuestos relacionados.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo de fórmula:

**Fórmula**

en la que cada X1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R' sustituido o sin sustituir, OR', - 10 (C≥O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir; en donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(≥O)H, C(≥O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico;

en la que Rd es R' sustituido o sin sustituir, OR', -(C≥O)R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir; en la que R' se selecciona entre el grupo que consiste en OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C(≥O)H, C(≥O)CH3, CO2H CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico;

R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;

R12a es hidrógeno, acilo, alquenilo o alquil-O-CO-;

R21 es -H, -OH o -CN;

X es -O- o -NH-;

R5 y R18 son -OX1, en donde cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y un grupo acilo.

La síntesis de ecteinascidinas de origen natural y compuestos relacionados

Campo de la invención La presente invención se refiere a procesos de síntesis, compuestos obtenidos con estos procesos y su uso como agentes antitumorales. En particular, se refiere a procesos de síntesis para producir compuestos de ecteinascidina de origen natural y análogos relacionados, incluyendo nuevos intermedios que forman parte de dichos procesos de síntesis.

Además, la presente invención se refiere a nuevas indicaciones previamente no descritas de los análogos de ecteinascidina. La invención se limita a la materia definida en las reivindicaciones; la siguiente descripción está sometida a esta limitación.

Antecedentes de la invención La patente de Estados Unidos Nº 5.089.273, describe nuevas composiciones de materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en el mismo como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B

y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos. La ecteinascidina 743 está experimentando ensayos clínicos como agente antitumoral.

La disponibilidad limitada de material natural ha provocado la búsqueda de métodos de síntesis alternativos que buscan los compuestos naturales y análogos relacionados.

Un proceso sintético para producir compuestos de ecteinascidina se describe en la patente de Estados Unidos 5.721.362. El método reivindicado implica muchas etapas, habiendo 38 Ejemplos que describen cada uno una o más 30 etapas en la secuencia sintética para llegar a ecteinascidina 743.

Se describen procesos de síntesis más cortos para producir ecteinascidina 743 en el documento WO 0069862 el documento WO 0187895 e implican el uso de cianosafricina B como material de partida.

Sin embargo, aún existe la necesidad de proporcionar vías sintéticas a otras ecteinascidinas, en particular para proporcionar vías más económicas hasta los agentes tumorales conocidos tales como ET-729, así como para permitir la preparación de nuevos compuestos.

Los compuestos de síntesis de ecteinascidina se conocen a partir de diversas presentaciones PCT anteriores,

incluyendo por ejemplo el documento WO 0018233, el documento WO 0177115, el documento WO 0187894, el documento WO 0187895, el documento WO 99 51238, y el documento WO 9846080. Todas estas memorias de patente se incorporan específicamente por referencia, especialmente por las directrices que dan en el diseño y síntesis de compuestos de ecteinascidina. En particular, revelan relaciones estructura-actividad que pueden aplicarse a los compuestos de la presente invención. Véase también J.Am.Chem.Soc., 1996, vol. 118, nº 38, paginas 45 9017-9023 para compuestos de ecteinascidina. Los compuestos de síntesis y las ecteinascidinas naturales tienen un sistema de anillos fusionados:

En muchas ecteinascidinas, existe un puente 1, 4 a través del sistema de anillos fusionados. Con las ecteinascidinas naturales, el puente 1, 4 a veces es un puente 1, 4-espiroamina, como por ejemplo en ecteinascidina 729, 736 o 743. 5

Resumen de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de quinona ecteinascidina que tienen un grupo quinona en el anillo E. Dichos compuestos son normalmente de la fórmula (Ab) :

en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R21, X y el anillo E son como se definen, el azufre en el puente 1, 4 puede oxidarse, y R12b es como se define para R12 o R12a.

Estos compuestos de quinona son de especial interés para su actividad, particularmente la actividad de la quinona ecteinascidina 637. Pueden prepararse por oxidación de un compuesto de ecteinascidina que tiene un anillo E que es fenólico, como por ejemplo en ecteinascidina 743 con un anillo fenilo 16-metilo, 17-metoxi, 18-hidroxi para el anillo E. Pueden emplearse otros sustituyentes. Los agentes de oxidación adecuados sal de Fremy.

En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar ecteinascidina 729 y compuestos relacionados que tienen un hidrógeno en la posición N-12. Para este fin, la presente invención proporciona un procedimiento que comprende proporcionar una ecteinascidina con un sustituyente en la posición N12, y eliminar ese sustituyente. Después de esto, el grupo N-H en la posición 12 puede derivarse, por ejemplo con un grupo R12a.

La invención también proporciona un procedimiento que es una modificación del procedimiento para preparar un producto de ecteinascidina como se describe en el documento WO 0187895. Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de ecteinascidina en el que se forma un puente 1, 4

usando un compuesto precursor del anillo condensado 1-inestable, 10-hidroxi, 12-protegido, 18-hidroxi protegido, di6, 8-enona.

El puente 1, 4 puede ser una espiroamina, por ejemplo como en la ecteinascidina 729, pero no ha de ser un grupo de este tipo. Normalmente, el puente 1, 4 es de la fórmula: 35 - (1) CH2-X-C (=O) -C (Ra) (Rb) -S (4)

en la que el -CH2-está en la posición 1 y el -S-está en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, siendo los grupos X, Ra y Rb como se define en este documento.

Como una parte relacionada de esta invención, la invención proporciona un compuesto de ecteinascidina que es de la fórmula (A) :

en la que:

Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo -C (=O) -; un grupo -CH (Rc) -, en el que Rc es OX1 o N (X1X2) , en el que el o cada X1, X2 es independientemente H, -C (=O) R', hidrocarbilo sustituido o sin sustituir; o un anillo espiro; R5 es -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;

R12

es un grupo protector; R21 es -H, -OH o -CN; X es -NH-o -O-; el anillo E es de la fórmula:

en la que R18 es -OH o una versión protegida o derivada de un grupo de este tipo; y el azufre en el puente 1, 4 puede oxidarse.

El puente 1, 4 puede omitirse, especialmente para los nuevos compuestos de quinona. En este caso, el sustituyente en la posición 1, R1, puede ser como en el documento WO 0187894.

El grupo protector en N-12 puede eliminarse para dar un hidrógeno, y se reemplaza opcionalmente con otro sustituyente para dar otros compuestos de esta invención. Los ejemplos de dichos compuestos derivados incluyen 25 aquellos en los que el grupo en N-12 es alquilo, tal como metilo o etilo, especialmente metilo, o es acilo, especialmente acetilo.

A este respecto, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula (Aa) :

en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R21, X y el anillo E son como se definen, el azufre en el puente 1, 4 puede oxidarse, y R12a es hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, o acilo sustituido o sin sustituir, pero preferiblemente no es metilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de ecteinascidina que tienen un puente 1, 4, en el que el oxígeno ! en la posición 1 se reemplaza por un isóstero. Los isósteros adecuados incluyen -NH-. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de ecteinascidina 1, 4-puenteados 5 en los que el puente 1, 4 es de la fórmula: - (1) CH2-X-C (=O) -C (Ra) (Rb) -S (4) en la que el -CH2-está en la posición 1, y el -S-está en la posición 4, del compuesto de ecteinascidina, siendo el 10 grupo X NH, y siendo Ra y Rb como se define en este documento. Dichos compuestos incluyen los de la fórmula (Ac) :

en la que Ra, Rb, R5, R7, R8, R12b, R21 y el anillo E son como se definen y el azufre en el puente 1, 4 puede oxidarse.

Estos compuestos pueden prepararse por un procedimiento de esta invención que es una modificación del procedimiento del documento WO 0187895, con un sustituyente 1-inestable que es adecuadamente un grupo de 20 fórmula:

-CH2-NProt1-C (=O) -CHNProt2-S-H

en la que Prot1 y Prot2 son grupos protectores amina.

Después, los grupos protectores pueden eliminarse por separados o juntos, y los átomos de nitrógeno respectivos se derivan según sea apropiado.

Pueden contemplarse procedimientos adecuados a la luz de la divulgación en los documentos WO 0187894, WO 30 0187895, WO 0177115, que se incorporan en este documento por referencia específica.

Realizaciones preferidas Los compuestos de quinona de esta invención están preparados preferiblemente por un procedimiento que implica la 35 oxidación de una ecteinascidina que tiene un fenol para el anillo E, donde la función hidroxi del fenol está en la posición 18 y puede sustituirse.

Dicha reacción es de acuerdo con el siguiente esquema:... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que Ra y Rb junto con el carbono al que están unidos forman un grupo de fórmula:

en la que cada X1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R' sustituido o sin sustituir, OR',

(C=O) R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir; en donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C (=O) H, C (=O) CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; en la que Rd es R' sustituido o sin sustituir, OR', - (C=O) R', alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir; en la que R' se selecciona entre el grupo que consiste en OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C (=O) H, C (=O) CH3, CO2H CO2CH3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, aralquilo y heterocíclico; R7 es -OCH3 y R8 es -OH o R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH2-O-;

R12a es hidrógeno, acilo, alquenilo o alquil-O-CO-; R21 es -H, -OH o -CN; X es -O-o -NH-; R5 y R18 son -OX1, en donde cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y un grupo acilo;

en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, grupos alcanoílo C1-6, carboxamido, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos alquiltio, grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo, grupos aminoalquilo, grupos arilo sustituido o sin sustituir y grupos aralquilo sustituido o sin sustituir; y

el grupo alquilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alquenilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alquinilo sustituido o sin sustituir es un grupo alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo alcoxi sustituido o sin sustituir es un grupo alcoxi C1-C12 sustituido o sin sustituir; el grupo arilo sustituido o sin sustituir es un grupo arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir;

el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos; el grupo acilo se selecciona entre alquil-CO, alquenil-CO, alquinil-CO, aril-CO y heterocíclico-CO, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico son como se han definido anteriormente; el grupo aralquilo es un grupo alquilo C1-C12 sustituido con un grupo arilo C6-C18; y

el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-C12 sustituido o sin sustituir.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada X1 en:

es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que Rd es alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir, arilo C6-C18 sustituido o sin sustituir o aralquilo sustituido o sin sustituir, en donde el grupo aralquilo es un grupo alquilo C1-C12 sustituido con un grupo arilo C6-C18.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Rd es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que Rd es metilo o metoxi.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el que R7 y R8 juntos forman un grupo -O-CH215 O-.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R12a es hidrógeno, alquil C1-C6-CO-, alilo o t-BOC.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R21 es -OH o -CN.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es un grupo aciloxi.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R5 es acetiloxi. 25

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R18 es OH.

o 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula:

o 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, y un vehículo farmacéutico.

15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica 10 como se ha definido en la reivindicación 14 para su uso en el tratamiento de cáncer.