COMPOSICIONES FORMADORAS DE PARTÍCULAS QUE CONTIENEN PIRROLOCARBAZOLES FUSIONADOS.

Una composición que comprende un pirrolocarbazol fusionado de fórmula:

donde R3 y R4 se seleccionan entre H, alquilo, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H6, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC (=O) NHCH2CH3, N (CH3) 2, CH=NNH, CH2N (CH3) 2 y CH2OCH2CH3; R7 se selecciona entre H y alquilo; y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H, alquio, OH, CH2OH, alcoxi y CO2alquilo; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de este; al menos el 20% (p/p) de un estearato de polioxilo; y al menos un polietilenglicol.

Composiciones formadoras de partículas que contienen pirrolocarbazoles fusionados Campo de la invención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas no acuosas formadoras de partículas que contienen pirrolocarbazoles fusionados o derivados de estos. La invención también tiene como objetivo estabilizar las soluciones obtenidas al poner en contacto las composiciones formadoras de partículas de la presente invención con un medio acuoso. La invención se refiere además a las composiciones o soluciones de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento médico.

Antecedentes de la invención Los pirrolocarbazoles fusionados presentan varias actividades farmacológicas. Por ejemplo, los pirrolocarbazoles fusionados son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos y algunos de ellos muestran actividad antifungicida, antimicrobiana o antitumoral. En algunos casos esto se consigue mediante la modulación de las respuestas neurotrópicas ejerciendo efectos sobre la actividad de la proteína quinasa (Berg et al. J. Biol. Chem. 267:1316 (1992) ) . Los carbazoles fusionados y sus derivados se han aislado a partir de varios microorganismos, que incluyen S. staurosporeus, N. aerocoligenes, Actinomadura y Nocardiopsis sp (Kase et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 142:436-440 (1987) ) .

Algunos pirrolocarbazoles fusionados específicos, tales como los indolocarbazoles, que han sido caracterizados incluyen los siguientes: estaurosporina y rebecamicina (Moody et al. supra) , K-252a, K-252b (Kase et al. supra) , K-252c (también denominado estaurosporina aglicón) (Moody et al. supra) , K-252d y derivados de estos (solicitudes publicadas de patentes japonesas 60-257652, 60-295172, 62-327858, 62-327859 y 60-295173) . K-252a, K-252b, K-252c y K-252d son insolubles en agua (Nakanishi et al. J. Antibodies, 34:1066 (1986) ) .

En general, los pirrolocarbazoles fusionados presentan una solubilidad en agua muy baja. En la patente de EE. UU. N.º

5.093.330 se han descrito preparados farmacéuticos secos (grajeas, comprimidos y cápsulas) de derivados de estaurosporina que pueden contener polietilenglicol y polivinilpirrolidona. En la patente de EE. UU. N.º 5.043.335 y en la publicación PCT N.º WO 93/00909 se describen formulaciones farmacéuticas convencionales que incluyen indolocarbazoles. En la patente de EE. UU. N.º 5.599.808 se describen composiciones acuosas de indolocarbazoles.

Se han desarrollado sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (“SEDDS”, por sus siglas en inglés) para fármacos que presentan una solubilidad en agua muy baja pero una buena solubilidad en aceite. Remítase, por ejemplo, a Shah et al. International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) 106:15-23 (1994) . A pesar de su escasa solubilidad en agua, generalmente los carbazoles fusionados no son adecuados para SEDDS debido a su escasa solubilidad en aceite.

Resumen de la invención Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones formadoras de partículas que contengan pirrolocarbazoles fusionados o derivados de estos. Concretamente, las composiciones de la presente invención son no acuosas y contienen una cantidad de surfactante suficiente para proporcionar un pirrolocarbazol fusionado o un derivado de este formador de partículas.

También se describe una suspensión estable que comprende partículas que contienen pirrolocarbazol fusionado suspendido que aumenta enormemente la biodisponibilidad en la administración oral.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un método para formar una suspensión estable de partículas que contengan pirrolocarbazol fusionado, el cual comprende poner en contacto las composiciones formadoras de partículas de la presente invención con un medio acuoso.

Otro objetivo de la invención es proporcionar composiciones formadoras de partículas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero.

Se han logrado estos y otros objetivos, los cuales resultarán evidentes durante la descripción detallada a continuación, gracias al descubrimiento de los inventores de que los pirrolocarbazoles fusionados y derivados de estos se pueden formular con concentraciones adecuadas de uno o más surfactantes para formar una composición formadora de partículas no acuosa, donde la composición se dispersa espontáneamente en forma de partículas suspendidas al ponerla en contacto con un medio acuoso.

Concretamente, la presente invención proporciona la composición de la reivindicación 1 y el uso de las reivindicaciones 23 y 24.

Descripción detallada de la invención Por lo tanto, en una primera realización la presente invención proporciona una composición formadora de partículas no acuosa que comprende el pirrolocarbazol fusionado de la reivindicación 1 y el surfactante de la reivindicación 1. El pirrolocarbazol fusionado contiene o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde:

el anillo B y el anillo F se seleccionan independientemente entre:

a) un anillo aromático carbocíclico insaturado de 6 miembros, en el cual se pueden reemplazar de 1 a 3 átomos de carbono por átomos de nitrógeno; 15 b) un anillo aromático carbocíclico insaturado de 5 miembros; y c) un anillo aromático carbocíclico insaturado de 5 miembros, en el cual o bien: 1) se reemplaza un átomo de carbono por un oxígeno, nitrógeno o azufre; 2) se reemplazan dos átomos de carbono por un azufre y un nitrógeno, un oxígeno y un nitrógeno o dos nitrógenos; o 20 3) se reemplazan tres átomos de carbono por tres nitrógenos;

G-X-W se selecciona entre: a) - (Z1Z2) C-N (R1) -C (Z1Z2) -; b) -CH (R1) -C (=O) -N (R1) -; y c) -N (R1) -C (=O) -CH (R1) -;

Z1 y Z2, en cada caso, se seleccionan independientemente entre H, H; H, OR; H, SR; H, N (R) 2; y un grupo donde Z1 y Z2 forman conjuntamente un resto que se selecciona entre =O, =S y =NR; siempre que al menos uno de los pares Z1 y Z2 forme =O;

R se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 6 carbonos, OH, alcoxi que contiene de 1 a 4 carbonos, OC (=O) R1a, OC (=O) NR1cR1d, O (CH2) pNR1cR1d, O (CH2) pOR1b, arilalquilo sustituido o no sustituido que contiene de 6 a 10 carbonos y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

R1 se selecciona independientemente entre:

a) H, alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 6 carbonos, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;

b) C (=O) R1a; 40 c) OR1b; d) C (=O) NHR1b, NR1cR1d, (CH2) pNR1cR1d, (CH2) pOR1b, O (CH2) pOR1b y O (CH2) pNR1cR1d;

R1a se selecciona entre alquilo sustituido o no sustituido, arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido;

45 R1b se selecciona entre H y alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 6 carbonos;

R1c y R1d se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 4 carbonos y un grupo conector de fórmula - (CH2) 2-X1- (CH2) 2-;

50 X1 se selecciona entre -O-, -S- y -CH2-;

R2 se selecciona entre H, SO2R2a, CO2R2a, C (=O) R2a, C (=O) NR2cR2d y alquilo de 1-8 carbonos, alquenilo de 2-8 carbonos, alquinilo de 2-8 carbonos, donde: 55 1) cada alquilo, alquenilo y alquinilo no está sustituido; o 2) cada alquilo, alquenilo y alquinilo está sustituido con 1-3 R5;

R2a se selecciona entre alquilo de 1 a 6 carbonos, arilo, OR2b, CONH2, NR2cR2d, (CH2) pNR2cR2d y O (CH2) pNR2cR2d;

R2b se selecciona entre H y alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 6 carbonos;

R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido que contiene de 1 a 6 carbonos y un grupo conector de fórmula - (CH2) 2-X1- (CH2) 2-;

R3 y R4, en cada caso, se seleccionan independientemente entre: a) H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O (CH2) pNR11R12, OC (=O) R9, OC (=O) NR11R12, O (CH2) pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S (=O) 2R9 y NR10C (=O) R9; b) CH2OR14; c) NR10C (=O) NR11R12, CO2R10, C (=O) R9, C (=O) NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2) pNR11R12, (CH2) pNHR14 y CH=NNR11R12; 15 d) S (O) yR9, (CH2) pS (O) yR9, CH2S (O) yR14;

e) alquilo que contiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que contiene de 2 a 8 carbonos y alquinilo... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un pirrolocarbazol fusionado de fórmula:

donde R3 y R4 se seleccionan entre H, alquilo, Cl, Br, CH2OH, CH2SOCH2CH3, CH2SO2CH2CH3, NHCONHC6H6, CH2SCH2CH3, CH2SC6H5, NHCO2CH3, CH2OC (=O) NHCH2CH3, N (CH3) 2, CH=NNH, CH2N (CH3) 2 y CH2OCH2CH3; R7 se selecciona entre H y alquilo; y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H, alquio, OH, CH2OH, alcoxi y CO2alquilo; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de este; al menos el 20% (p/p) de un estearato de polioxilo; y al menos un polietilenglicol.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el pirrolocarbazol fusionado se encuentra presente con una 15 concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/mL.

3. La composición de la reivindicación 2, donde el pirrolocarbazol fusionado se encuentra presente con una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/mL.

4. La composición de la reivindicación 1, donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula:

5. La composición de la reivindicación 4, donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula:

6. La composición de la reivindicación 1, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 8000 Daltons.

7. La composición de la reivindicación 6, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 400 a aproximadamente 3350 Daltons.

8. La composición de la reivindicación 7, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 400 a aproximadamente 1500 Daltons.

9. La composición de la reivindicación 5, donde el polietilenglicol se selecciona entre PEG-400, PEG-600, PEG1000 y PEG-1450.

10. La composición de la reivindicación 9, donde el estearato de polioxilo es Myrj® 52.

11. La composición de la reivindicación 10, donde la proporción de polietilenglicol:estearato de polioxilo oscila entre

50:50 y 80:20.

12. La composición de la reivindicación 11, donde la proporción de polietilenglicol:estearato de polioxilo es de 50:50.

13. La composición de la reivindicación 11, donde la proporción de polietilenglicol:estearato de polioxilo es de 80:20.

14. La composición de la reivindicación 1, que comprende una mezcla de polietilenglicoles seleccionada entre PEG-400/PEG-1000, PEG-400/PEG-1450, PEG-600/PEG-1000 y PEG-600/PEG-1450.

15. La composición de la reivindicación 14, donde la proporción de la mezcla de polietilenglicoles:estearato de polioxilo oscila entre 50:50 y 80:20.

16. La composición de la reivindicación 15, donde la proporción de la mezcla de polietilenglicoles:estearato de polioxilo es de 50:50.

17. La composición de la reivindicación 15, donde la proporción de la mezcla de polietilenglicoles:estearato de polioxilo es de 80:20.

18. La composición de la reivindicación 16, donde la composición comprende PEG-400:PEG-1000:estearato de polioxilo en una proporción de 25:25:50.

19. La composición de la reivindicación 16, donde la composición comprende PEG-400:PEG-1450:estearato de polioxilo en una proporción de 25:25:50.

20. La composición de la reivindicación 17, donde la composición comprende PEG-400:PEG-1000:estearato de polioxilo en una proporción de 40:40:20.

21. La composición de la reivindicación 17, donde la composición comprende PEG-400:PEG-1450:estearato de polioxilo en una proporción de 40:40:20.

22. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para utilizar en terapia. 5

23. El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para producir un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico.

24. El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para producir un medicamento para el 10 tratamiento del cáncer.

25. El uso de la reivindicación 24, donde el cáncer es cáncer de próstata.

26. El uso de la reivindicación 24, donde el cáncer es leucemia mielógena aguda. 15