COMPOSICIONES DE ANTICUERPO OVR110 Y PROCEDIMIENTO DE USO.

Composiciones de anticuerpo Ovr110 y procedimientos de uso Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones de anticuerpo anti-Ovr110 y anticuerpos anti-Ovr110 para su uso en procedimientos de destrucción de células de cánceres ovárico, pancreático, de pulmón o mamario que expresan Ovr110. Antecedentes de la invención El cáncer de los ovarios es la cuarta causa más común de muerte por cáncer en mujeres en los Estados Unidos, con más de 23.000 casos nuevos y casi 14.000 muertes pronosticadas para el año 2001. Shridhar, V. y col., Cancer Res. 61(15): 5895-904 (2001); Memarzadeh, S. & Berek, J. S., J. Reprod. Med. 46(7): 621-29 (2001). La frecuencia de cáncer ovárico es una preocupación grave a nivel mundial, con aproximadamente 191.000 casos nuevos pronosticados anualmente. Runnebaum, I. B. & Stickeler, E., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127(2): 73-79 (2001). Desafortunadamente, las mujeres con cáncer ovárico son típicamente asintomáticas hasta que la enfermedad se ha metastatizado. Debido a que la exploración eficaz de cáncer ovárico no está disponible, casi el 70% de mujeres diagnosticadas tienen un estado de cáncer avanzado con un índice de supervivencia de cinco años de ~25-30%. Memarzadeh, S. & Berek, J. S., mencionado anteriormente; Nunns, D. y col., Obstet. Gynecol. Surv. 55(12): 746-51. Por el contrario, las mujeres diagnosticadas con cáncer ovárico de fase temprana disfrutan de índices de supervivencia considerablemente más elevados. Wemess, B. A. & Eltabbakh, G. H., Intl. J. Gynecol. Pathol. 20(1): 48-63 (2001). Aunque nuestra comprensión de la etiología del cáncer ovárico es incompleta, los resultados de la investigación exhaustiva en esta área apuntan a una combinación factores de edad, genéticos, reproductivos y dietéticos/ambientales. La edad es un factor de riesgo clave en el desarrollo de cáncer ovárico: mientras que el riesgo de desarrollar cáncer ovárico antes de los 30 años de edad es escaso, la frecuencia de cáncer ovárico aumenta linealmente entre las edades de 30 a 50, aumentando a una velocidad más lenta a partir de entonces, siendo la frecuencia más elevada entre mujeres sexagenarias. Jeanne M. Schilder y col., Heriditary Ovarian Cancer: Clinical Syndromes and Management, en Ovarian Cancer 182 (Stephen C. Rubin & Gregory P. Sutton eds., 2ª ed. 2001). Con respecto a factores genéticos, una historia familiar de cáncer ovárico es el factor de riesgo más significativo en el desarrollo de la enfermedad, dependiendo ese riesgo del número de miembros de la familia afectados, el grado de su relación con la mujer y qué parientes de primer grado particulares están afectados por la enfermedad. Id. Se han asociado mutaciones en varios genes con cáncer ovárico, incluyendo BRCA1 y BRCA2, ambos de los cuales juegan un papel clave en el desarrollo de cáncer ovárico, así como hMSH2 y hMLH1, ambos de los cuales están asociados con cáncer de colon no asociado a poliposis hereditario. Katherine Y. Look, Epidemiology, Etiology, and Screening of Ovarian Cancer, en Ovarian Cancer 169, 171-73 (Stephen C. Rubin & Gregory P. Sutton eds., 2ª ed. 2001). BRCA1, localizado en el cromosoma 17 y BRCA2, localizado en el cromosoma 13 son genes supresores de tumores implicados en la reparación del ADN; las mutaciones en estos genes están relacionadas con casi el 10% de cánceres ovárico. Id. en 171-72; Schilder y col., mencionado anteriormente en 185-86. hMSH2 y hMLH1 están asociados con reparación de desapareamiento de ADN y están localizados en los cromosomas 2 y 3, respectivamente; se ha informado que casi el 3% de carcinomas ováricos hereditarios se deben a mutaciones en estos genes. Véase, mencionado anteriormente en 173; Schilder y col., mencionado anteriormente en 184, 188-89. Los factores reproductivos también se han asociado con un riesgo aumentado o reducido de cáncer ovárico. La menopausia tardía, nuliparidad y edad temprana de menarquía todos se han relacionado con riesgo elevado de cáncer de ovárico. Schilder y col., mencionado anteriormente en 182. Una teoría tiene la hipótesis de que estos factores aumentan el número de ciclos ovulatorios durante el transcurso de la vida de la mujer, que conducen a ovulación incesante, que se piensa que es la causa principal de mutaciones del epitelio ovárico. Id.; Laura J. Havrilesky & Andrew Berchuck, Molecular Alterations in Sporadic Ovarian Cancer, en Ovarian Cancer 25 (Stephen C. Rubin & Gregory P. Sutton eds., 2ª ed. 2001). Las mutaciones se pueden explicar mediante el hecho de que la ovulación da como resultado la destrucción y reparación de ese epitelio, necesitando una división celular aumentada, aumentando de ese modo la posibilidad de que ocurra una mutación no detectada. Id. El apoyo de esta teoría se puede encontrar en el hecho de que el embarazo, la lactación y el uso de anticonceptivos orales, los cuales todos suprimen la ovulación, confieren un efecto protector con el respecto al desarrollo de cáncer ovárico. Id. Entre los factores dietéticos/ambientales, parece haber una asociación entre una ingesta elevada de grasa animal o carne roja y cáncer ovárico, mientras que el antioxidante vitamina A, que evita la formación de radicales libres y también ayuda a mantener la diferenciación celular normal puede ofrecer un efecto protector. Véase, mencionado anteriormente en 169. Informes también han asociado asbestos y trisilicato de magnesio (talco), de los cuales el último puede estar presente en diafragmas y toallas sanitarias. Id. En 169-70. Los procedimientos de exploración actuales de cáncer ovárico, aunque tienen alguna utilidad, están bastante limitados en su capacidad de diagnóstico, un problema que es particularmente agudo en fases tempranas de la progresión del cáncer cuando la enfermedad es típicamente asintomática y sin embargo se puede tratar más 2 E04760956 06-10-2011   fácilmente. Walter J. Burdette, Cancer: Etiology, Diagnosis, and Treatment 166 (1998); Memarzadeh & Berek, mencionado anteriormente; Runnebaum & Stickeler, mencionado anteriormente; Werness & Eltabbakh, mencionado anteriormente. Los ensayos de exploración usados comúnmente incluyen examen pélvico rectovaginal semestral, radioinmunoensayo para detectar el marcador tumoral en suero CA-125 y ultrasonido transvaginal. Burdette, mencionado anteriormente en 166. El examen pélvico no ha conseguido producir números adecuados de diagnósticos tempranos y los otros procedimientos no son suficientemente precisos. Id. Un estudio informó que únicamente el 15% de pacientes que sufrían de cáncer ovárico se diagnosticaron con la enfermedad en el momento de su examen pélvico. Véase, mencionado anteriormente en 174. Adicionalmente, el ensayo de CA-125 es propenso a proporcionar falsos positivos en mujeres pre-menopáusicas y se ha informado que tiene un valor predictivo bajo en mujeres post- menopáusicas. Id. En 174-175. Aunque el ultrasonido transvaginal es actualmente el procedimiento preferido para exploración de cáncer ovárico, es incapaz de distinguir fiablemente entre tumores benignos y malignos y tampoco puede localizar malignidades peritoneales principales o cáncer ovárico si el tamaño del ovario es normal. Schilder y col., mencionado anteriormente en 194-95. Aunque el ensayo genético para determinar mutaciones de los genes BRCA1, BRCA2, hMSH2 y hMLH1 está disponible actualmente, estos ensayos pueden ser demasiado costosos para algunos pacientes y también pueden producir falsos negativos o resultados indeterminados. Schilder y col., mencionado anteriormente en 191-94. Los niveles de CA125 en suero elevados se han asociado con una frecuencia aumentada de cáncer ovárico en un estudio de cohorte prospectivo. Jacobs, I.J., y col., Risk of diagnosis of ovarian cancer after raised serum CA 125 concentration: a prospective cohort study. Bmj, 1996. 313(7069): pág. 1355-8. CA125 es un antígeno asociado a tumor que se ha usado clínicamente para supervisar pacientes con carcinomas ováricos epiteliales. Aproximadamente 9.320 mujeres post-menopáusicas se sometieron a una exploración inicial y un promedio de 2,8 exploraciones anuales con el ensayo de CA-125 y se realizó el seguimiento durante un promedio de 6,8 años. Se identificaron cuarenta y nueve cánceres. Una concentración de CA-125 en suero de al menos 30 U/ml estaba asociada con un riesgo relativo de 35,9 (95% de intervalo de confianza (IC) 18,3-70,4) durante el primer año después de la exploración y un riesgo relativo de 14,3 (95% (IC) 8,5-24,4) durante los cinco años después de la exploración. A una concentración de CA-125 de 100 U/ml, los riesgos relativos fueron 204,8 y 74,5, respectivamente. Las mujeres con niveles de CA-125 por debajo de 30 U/ml tuvieron riesgos de 0,13 y 0,54, respectivamente. Otros marcadores de interés son HE4 y mesotelina, véase Urban y col. Ovarian cancer screening... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo monoclonal que se produce mediante un hibridoma seleccionado entre los números de acceso de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-5180, PTA-5855, PTA-5856 y PTA-5884 o un anticuerpo que compite por la unión al mismo epítopo que el epítopo unido por el anticuerpo monoclonal producido por un hibridoma seleccionado entre los números de acceso de la Colección Americana de Cultivos Tipo PTA-5180, PTA-5855, PTA- 5856 y PTA-5884, en el que dicho anticuerpo se internaliza tras la unión a Ovr110 en una célula de mamífero in vivo. 2. El anticuerpo monoclonal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente capaz de inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan Ovr110 in vivo. 3. El anticuerpo monoclonal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que es un anticuerpo quimérico o humanizado o humano. 4. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se conjuga a un agente inhibidor del crecimiento o un agente citotóxico. 5. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el agente citotóxico se selecciona entre toxinas, antibióticos, isótopos radiactivos y enzimas nucleolíticas. 6. Una célula que produce un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 7. Una composición que comprende un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo. 8. Un procedimiento in vitro de destrucción de una célula de cáncer que expresa Ovr110, comprendiendo el procedimiento poner en contacto la célula de cáncer con un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, destruyendo de esa manera la célula de cáncer. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la célula de cáncer se selecciona entre células de cáncer ovárico, pancreático, de pulmón y mamario. 10. Un procedimiento in vitro para determinar si las células en una muestra expresan Ovr110, comprendiendo el procedimiento: (a) poner en contacto una muestra de células con el anticuerpo monoclonal Ovr110 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en condiciones adecuadas para la unión específica del anticuerpo Ovr110 a Ovr110; y (b) determinar el nivel de unión del anticuerpo a células en la muestra o el nivel de internalización de dicho anticuerpo Ovr110 por las células en dicha muestra, en el que la unión del anticuerpo Ovr110 a células en la muestra o internalización del anticuerpo Ovr110 por las células en la muestra indica que las células en la muestra expresan Ovr110. 11. Uso de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para tratar cáncer. 12. Un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento del cáncer. 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el medicamento es para tratar cáncer ovárico, pancreático, de pulmón o mamario. 14. Un anticuerpo de la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer ovárico, pancreático, de pulmón o mamario. 15. Un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el diagnóstico de cánceres que expresan Ovr110. 16. Un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la determinación de fase de cánceres que expresan Ovr110.   81   82   83   84     86   87   88   89     91   92   93   94     96   97   98   99