CARBOXAMIDAS SUBSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR METABOTRÓPICO DE GRUPO I.

Un compuesto de formula I, **Fórmula** o una sal aceptable farmaceuticamente del mismo,

en la que Q es un grupo fenilo de formula QA en la cual R1 es metilo o etilo, y R3 es hidrogeno o fluor; o Q es un grupo fenilo de formula QB en la cual R3 es hidrogeno o fluor, y R4 es hidrogeno, fluor, cloro o bromo; o cada R3 y R4 es cloro; o R3 es hidrogeno y R4 es metiltio o 1,1-difluoroetilo; y R-CO es (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonilo

La presente solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional de Patente de EE.UU. No. 60/811839, presentada el 8 de Junio de 2006.

La presente invención se refiere a ciertas carboxamidas substituidas, particularmente ciertos derivados 5-amino-4metilisotiazol substituidos N-acilados, así como a procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden las carboxamidas substituidas, y procedimientos para su uso.

El L-glutamato es el principal neurotransmisor excitativo en el sistema nervioso central y se hace referencia a él como un aminoácido excitativo. Los receptores de glutamato están compuestos de dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos del canal de ion controlado por ligando, y los receptores metabotrópicos de siete dominios de transmembrana acoplados a la proteína G (mGluRs). La familia metabotrópica comprende ocho miembros y está subdividida en tres grupos en base a la similitud de la secuencia, la transducción de la señal, y la farmacología. Los receptores Grupo I (mGluR1 y mGluR5, y sus variantes de corte y empalme) están acoplados positivamente a la hidrólisis de fosfato de inositol y a la generación de una señal de calcio intracelular. Los receptores Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y los receptores Grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilil ciclasa y regulan niveles de AMP cíclicos mediante la inhibición de manera indirecta de la actividad adenilil ciclasa. Los receptores Grupo I están localizados fundamentalmente post-sinápticamente y funcionan como autoreceptores para disminuir la excesiva liberación de glutamato. De acuerdo con ello, los subtipos de receptor mGlu tienen patrones de expresión únicos en el sistema nervioso central, los cuales pueden ser dirigidos con nuevos y selectivos agentes. Véase, por ejemplo, Augelli-Szafran, C.E.; Schwarz, R.D., Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 38, págs. 21-30, (2003), en donde se describen antagonistas de mGluR1 como útiles como agentes neuroprotectores en modelos animales de infarto cerebral, en modelos de dolor que implica ligamiento del nervio espinal, en un modelo de dolor inducido por formalina y en un modelo de migraña. Igualmente, se ha mostrado que los antagonistas de mGluR1 son útiles en modelos (de crisis) de epilepsia y en modelos (anti)ansiedad. En los tejidos en los que ha encontrado receptores de mGluR1, estos pueden estar implicados en el dolor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitativo que transporta la información sensorial sobre las neuronas en la médula espinal y el CNS durante estados de dolor persistentes. El dolor persistente o crónico clínico se ha postulado que depende, al menos en parte, de incrementos a largo plazo en la eficacia sináptica de entradas glutamatérgicas a las neuronas somatosensoriales de la médula espinal y a regiones nociceptivas supraespinales después de estímulos periféricos intensos, lesión de tejidos o daños de nervios. Esta transmisión sináptica incrementada conduce a una reducción en el umbral del dolor, a una amplificación de las respuestas al dolor y a una dispersión de la sensibilidad al dolor hacia áreas no lesionadas. Los datos inmunocitoquímicos demuestran que los receptores de mGluR1 están expresados en diversas regiones de las vías nociceptivas glutamatérgicas ascendentes. La evidencia indica que la estimulación de receptores de mGluR1 promueve un incremento en la excitación neuronal y una rápida transmisión sináptica glutamatérgica. Las acciones de larga duración de los mecanismos de transducción de la señal intracelular repuestas por la estimulación del receptor de mGluR1, apoyan a estos receptores para el sostenimiento de la sensibilización central tanto a nivel de la médula espinal como a nivel de la supraespinal. De acuerdo con ello, una reducción de la excitación mediante un antagonista del receptor de mGluR1 se espera que proporcione una terapia útil para el tratamiento de estados de dolor persistentes.

Con el fin de apoyar adicionalmente el uso de un antagonista del receptor de mGluR1 para mejorar las respuestas nociceptivas inducidas por estímulos nociceptivos no inflamatorios e inflamatorios crónicos, se han reportado estudios de comportamiento: El antagonista del receptor de mGluR1 selectivo LY456236 puede reducir respuestas nocifensivas en el ensayo de formalina y alodinia mecánica en el modelo de ligamiento del nervio espinal L5/L6 de dolor neuropático. Véase, Varty, G.B., y otros, Psychopharmacology (Berl.), vol. 179, págs. 207-217, (2005).

Los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos de los receptores metabotrópicos Grupo I, particularmente el receptor de mGluR1 (mGluR1), especialmente con respecto a mGluR2, mGluR3 y mGluR4; y pueden ser selectivos con respecto a mGluR5. Como tales, son útiles para el tratamiento de estados asociados con aquellos receptores glutamato metabotrópicos, tales como dolor, particularmente dolor crónico (o dolor persistente), por ejemplo dolor neuropático crónico, dolor relacionado con articulaciones/inflamatorio crónico, o dolor no inflamatorio/no neuropático crónico (dolor NINN), así como para el tratamiento de la migraña o epilepsia.

En consecuencia, de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que Q es un grupo fenilo de fórmula QA

**(Ver fórmula)**

en la cual R1 es metilo o etilo, y R3 es hidrógeno o flúor; o Q es un grupo fenilo de fórmula QB

**(Ver fórmula)**

en la cual

R3 es hidrógeno o flúor, y R4 es hidrógeno, flúor, cloro o bromo; o cada R3 y R4 es cloro; o R3 es hidrógeno y R4 es metiltio o 1,1-difluoroetilo; y

R-CO es (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonilo.

Tal como se usa en la presente invención, la expresión un compuesto de fórmula I o la expresión un compuesto de la invención incluye el compuesto, así como una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto. Cuando se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se defina de otra manera, los términos siguientes tienen los significados dados: Halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc., indica tanto grupos rectos como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como “propilo” abarca únicamente el radical de cadena recta (“normal”), siendo específicamente indicado un isómero de cadena ramificada tal como “isopropilo”.

Aún cuando el grupo R-CO de la presente invención es quiral, el compuesto de fórmula I puede presentarse en una mezcla con su enantiómero, tal como una mezcla racémica, y/o con ambos de los cis-diasteriómeros. Preferiblemente, el compuesto de la invención es el (R,R)-isómero substancialmente puro con un exceso enantiomérico de, por ejemplo, 95% o más. Tal como se indica más adelante, el compuesto de fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, puede mostrar polimorfismo y/o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. Igualmente, la presente invención abarca cualquiera de dichas formas polimóficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de las mismas.

Un valor particular para Q es 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-(metiltio)fenilo o 4-(1,1-difluoroetil)fenilo.

Un compuesto particular de la fórmula I es uno en el que Q es QA.

Otro compuesto particular de la fórmula I es uno en el que Q es QB, y, más particularmente en el que R4 es cloro.

Para cualquiera de los compuestos anteriores, un valor particular de R3 es hidrógeno.

Cuando Q es QB, R4 es cloro y R3 es hidrógeno, el compuesto de fórmula I es (R,R)-N-[3-(4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida (o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo).

Un compuesto preferido de fórmula I es (R,R)-N-[3-(4-metoxifenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la invención, es una que es la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I, con un ácido orgánico o inorgánico que proporciona un anión aceptable fisiológicamente.

Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I. o una sal aceptable farmacéuticamente del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que Q es un grupo fenilo de fórmula QA

**(Ver fórmula)**

en la cual R1 es metilo o etilo, y R3 es hidrógeno o flúor; o Q es un grupo fenilo de fórmula QB

**(Ver fórmula)**

10 en la cual R3 es hidrógeno o flúor, y R4 es hidrógeno, flúor, cloro o bromo; o cada R3 y R4 es cloro; o R3 es hidrógeno y R4 es metiltio o 1,1-difluoroetilo; y R-CO es (R,R)-trans-2-metilciclopropanocarbonilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es 4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, fenilo, 415 fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-(metiltio)fenilo o 4-(1,1-difluoroetil)fenilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es QA.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es QB.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R4 es cloro.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-4, en el que R3 es hidrógeno.

20 7. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es (R,R)-N-[3-(4-clorofenil)-4-metilisotiazol-5-il]-2-metilciclopropanocarboxamida, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, conjuntamente con un diluyente, excipiente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

25 9. Un compuesto de fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso como un medicamento.

10. Un compuesto de fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en el tratamiento del dolor.

11. Uso de un compuesto de fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tal como se reivindica en 30 una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.