NUEVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA COMO FÁRMACOS QUE TIENEN ACTIVIDAD LIMITADA AL SISTEMA PERIFÉRICO.

Nuevos inhibidores de la recaptación de serotonina como fármacos que tienen actividad limitada al sistema periférico Campo y antecedentes de la invención ES 2 365 897 T3 La presente invención se refiere a nuevos compuestos terapéuticamente activos y, más en concreto, a nuevos inhibidores de la recaptación de serotonina (serotonin reuptake inhibitors, SRI) y a su uso como agentes terapéuticos para tratar enfermedades y trastornos asociados con la agregación plaquetaria, así como otros trastornos médicos periféricos. El infarto de miocardio agudo (IMA o IM), también conocido como ataque al corazón, es un trastorno que aparece cuando se interrumpe el suministro de sangre a una parte del corazón, y la isquemia (falta de oxígeno) resultante provoca daños y la muerte potencial del tejido cardíaco. En la actualidad, el IM es la principal causa de muerte en hombres y mujeres en todo el mundo, provocando 12,6% de las muertes a nivel mundial (una tasa de mortalidad mayor que el cáncer). Según los informes de la Organización Mundial de la Salud, las tasas de muertes relacionadas con el IM son mucho mayores en países con mayores esperanzas de vida, y continúan aumentando a medida que se hacen disponibles mejores tratamientos contra cánceres comunes, tales como cánceres de colon y de mama. Algunos de los principales factores de riesgo son una historia previa de enfermedad vascular, tal como enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica y/o angina, un ataque al corazón o un ictus previos, cualquier episodio previo de rítmo cardíaco anómalo o síncope, la edad (hombres mayores de 40 años y mujeres mayores de 50 años), tabaquismo, consumo excesivo de alcohol, abuso de ciertos fármacos ilícitos, niveles altos de triglicéridos, niveles altos de LDL y niveles bajos de HDL, diabetes, presión sanguínea alta, obesidad, y niveles crónicamente altos de estrés mental. El riesgo de un infarto de miocardio nuevo o recurrente disminuye con un control estricto de la presión sanguínea y con cambios en el estilo de vida, principalmente dejar de fumar, hacer ejercicio con regularidad, una dieta sensata para pacientes con enfermedad cardíaca, y la limitación de la ingesta de alcohol. A los pacientes que han experimentado un acontecimiento coronorio generalmente se les prescriben varias medicaciones crónicas con el objetivo de prevenir acontecimientos cardiovasculares secundarios, tales como otros infartos de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o accidentes cerebrovasculares (CVA). Estas medicaciones incluyen fármacos antiplaquetas, tales como aspirina y/o clopidogrel (Plavix), que reducen el riesgo de la ruptura de placas y del infarto miocárdico recurrente. La enfermedad cardíaca isquémica o enfermedad de las arteria coronarias (CAD), el ictus, o la embolia pulmonar son enfermedades que comparten el fenómeno de la formación espontánea de pequeños trombos sanguíneos, no relacionados con lesiones de los vasos sanguíneos e iniciados por la agregación de plaquetas sanguíneas en el interior de vasos sanguíneos intactos. Estos pequeños agregados de plaquetas son transportados por la corriente sanguínea hasta que alcanzan capilares pequeños, en los que pueden provocar una isquemia local bloqueando los capilares pequeños en el tejido del corazón, de los pulmones o del cerebro. Estos minúsculos trombos también están implicados en el bloqueo de vasos sanguíneos en las piernas, una complicación habitual de la diabetes. Por tanto, los fármacos que pueden tratar la isquemia pueden utilizarse de modo beneficioso para tratar trastornos médicos que incluyen la enfermedad cardíaca isquémica (IHD), el infarto de miocardio (IM), el ictus cerebral, la embolia pulmonar, y las anomalías vasculares asociadas a la diabetes de tipo 2. La aspirina, introducida a finales del siglo XIX por Bayer (Alemania), es el primer fármaco sintético que se comercializó como fármaco contra el dolor y antiinflamatorio. En la segunda mitad del siglo XX se demostró que la aspirina actúa inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasas, una etapa clave para la síntesis de prostaglandinas, mediadores endógenos del dolor y de la inflamación. Se comprendió que, puesto que las prostaglandinas desempeñan un papel clave en el aumento de la agregación plaquetaria asociado con la inflamación, la aspirina podía actuar como un potente agente antiplaquetas cuando se administra de forma crónica y, por tanto, puede proteger frente a enfermedades tales como CAD, IM, ictus y embolia pulmonar. Por tanto, la aspirina se ha convertido en el fármaco que más ampliamente se receta en todo el mundo, y se administra como tratamiento preventivo para CAD [1, 2]. La aspirina también se receta como tratamiento preventivo contra las complicaciones cardiovasculares en la diabetes de tipo 2 [3]. Sin embargo, el bloqueo de la producción de prostaglandinas por la aspirina no protege totalmente a los individuos del aumento en la agregación plaquetaria, principalmente porque se ha descubierto que otros moduladores endógenos (tales como, por ejemplo, trombina y adenosina) están implicados en la agregación plaquetaria durante la inflamación. Además, la aspirina está contraindicada en individuos con úlcera, gastritis, colitis ulcerosa, debido a su tendencia a aumentar el sangrado gastrointestinal. Por tanto, existe una validez clínica para desarrollar otros fármacos antiplaquetas, como terapia añadida para individuos que reciben aspirina de modo crónico, o como 2 ES 2 365 897 T3 sustitución de la aspirina en individuos en los que la aspirina está contraindicada. El clopidogrel produce una inhibición irreversible del receptor de la adenosina difosfato (ADP) (P2Y12) sobre las membranas celulares de las plaquetas, que es un participante clave en el proceso de la agregación plaquetaria. La obturación de este receptor inhibe la agregación plaquetaria bloqueando la activación de la vía de la glicoproteína IIb/IIIa. El clopidogrel está indicado para la prevención profiláctica de acontecimientos isquémicos vasculares en pacientes con aterosclerosis sintomática, en casos de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (la parte de un electrocardiograma que sigue inmediatamente al complejo QRS y que se funde con la onda T) (NSTEMI) junto con la aspirina, y para la prevención de la tromboembolia después de la colocación de un implante de estenosis intracoronario, también junto con la aspirina. El uso de clopidogrel frente a la aspirina se recomienda en pacientes con una historia de úlceras gástricas que requieran terapia antiplaquetas. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con úlceras inducidas por aspirina curadas que reciben aspirina más el inhibidor de la bomba de protones esomeprazol, tienen una menor incidencia de sangrado de úlceras recurrente que los pacientes que reciben clopidogrel. Además, se ha descubierto que las dosis antitrombóticas de clopidogrel tienen efectos limitados sobre el sangrado y las mediciones convencionales de la agregación plaquetaria [4]. Además, el clopidogrel está asociado con otros efectos adversos graves que incluyen neutropenia grave, púrpura trombocitopénica trombótica, hemorragia que se agrava por la coadministración de aspirina, hemorragia gastrointestinal, hemorragia cerebral y disfunción eréctil. La serotonina (5-HT) es un importante neurotransmisor de monoamina del sistema nervioso central (SNC), que se sintetiza en neuronas serotonérgicas en el SNC (aproximadamente 10%) y en células enterocromafines (EC; células de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de animales (aproximadamente 90%). La serotonina también se encuentra en muchos hongos y plantas. La serotonina se almacena fuera del cerebro fundamentalmente en plaquetas de la corriente sanguínea. La serotonina se aisló por primera vez y fue nombrada en 1948 por Rapport, Green y Page, que la identificaron inicialmente como una sustancia vasoconstrictora en el suero sanguíneo y de ahí el nombre serotonina, un agente sérico que afecta al tono muscular. Rapport y sus colegas también identificaron químicamente a la serotonina como 5-hidroxitriptamina (5-HT) y desde entonces se ha estudiado y se ha descubierto que desempeña una amplia gama de papeles fisiológicos. La mayoría de la 5-HT es sintetizada por la triptófano hidroxilasa-1 (TPH1), que se expresa casi exclusivamente en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. La 5-HT se segrega hacia la sangre y es captada por el transportador de 5-HT (5-HTT) principalmente hacia el interior de las plaquetas, en donde se encuentra el depósito más abundante de 5-HT en la periferia. En la sangre, la 5-HT se almacena casi exclusivamente en los gránulos densos de las plaquetas y está casi ausente del plasma. De manera notable, los linfocitos sanguíneos (tanto linfocitos B como linfocitos T) también... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), que se ha modificado para que comprenda al menos un grupo con carga positiva, seleccionándose dicho al menos un grupo con carga positiva para que el compuesto SRI modificado conserve su carga a pH fisiológico mientras conserva sustancialmente su actividad SRI, derivándose dicho compuesto inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) de un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo (SSRI), un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI) o un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRI) seleccionado del grupo que consiste en alaproclato, brasofensina, citalopramo, dapoxetina, desvenlafaxina, duloxetina, etoperidona, fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, nefazodona, nomifensina, paroxetina, sertralina, tesofensina, venlafaxina y zimelidina, y dicho grupo con carga positiva es un grupo amonio cuaternario o un grupo sulfonio terciario, teniendo dicho grupo amonio cuaternario la fórmula: en la que: Z es un anión orgánico o inorgánico; y -(NR1R2R3) + Z - R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo; y teniendo dicho grupo sulfonio la fórmula: en la que: Z es un anión orgánico o inorgánico; y -(SR4R5) + Z - R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. 2.- El compuesto SRI de la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. 3.- El compuesto SRI de la reivindicación 2, en el que dicho alquilo es metilo. 4.- El compuesto SRI de la reivindicación 1 que se deriva del citalopramo. 5.- El compuesto SRI de la reivindicación 4 que es N-alquilcitalopramo. 6.- El compuesto SRI de la reivindicación 5, en el que dicho alquilo es metilo. 7.- El compuesto SRI de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es sustancialmente incapaz de modular un nivel y/o actividad de serotonina en el SNC. 8.- N-alquilcitalopramo. 9.- N-metilcitalopramo. ES 2 365 897 T3 10.- Un procedimiento para preparar el compuesto SRI de la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento modificar dicho compuesto SRI para generar dicho al menos un grupo con carga positiva, en el que cuando dicho compuesto SITS tiene un grupo amina, dicha modificación comprende N-alquilar o N-arilar dicho grupo amina. 11.- El uso del compuesto SRI de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en los que resulta beneficioso reducir o prevenir la agregación plaquetaria y/o las interacciones endoteliales-plaquetarias. 12.- Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto SRI de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- La composición de la reivindicación 12, que está envasada en un material de envasado e identificada con una impresión, en dicho material de envasado o sobre éste, para su uso en el tratamiento de un trastorno médico en el que resulta benecioso modular un nivel y/o actividad de la serotonina periférica (5-HT) en un sujeto, mientras se mantiene sustancialmente un nivel y/o actividad de la serotonina central. 14.- La composición de la reivindicación 13, que está envasada en un material de envasado e identificada con una 27 ES 2 365 897 T3 impresión, en dicho material de envasado o sobre éste, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en los que resulta benecioso reducir o prevenir la agregación plaquetaria y/o las interacciones endoteliales-plaquetarias. 28 ES 2 365 897 T3 29 ES 2 365 897 T3 ES 2 365 897 T3 31 ES 2 365 897 T3 32 ES 2 365 897 T3 33 ES 2 365 897 T3 34 ES 2 365 897 T3