ANTICUERPO ANTI-GLIPICANO 3.
Un anticuerpo capaz de unirse al glipicano 3, siendo el anticuerpo:
(a) un anticuerpo que comprende: (i) una región variable de cadena pesada que tiene CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 123, CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 124 y CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 125 y (ii) una región variable de cadena ligera que tiene CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº:142, CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 144 y CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 158; (b) un anticuerpo que comprende (i) y que puede inhibir competitivamente la unión del anticuerpo de (a) a glipicano (c) un anticuerpo que comprende (ii) y que puede inhibir competitivamente la unión del anticuerpo de (a) a glipicano 3; (d) un anticuerpo que tiene la misma actividad de unión al glipicano 3 como el anticuerpo de cualquiera de (a) a (c), en el que un resto de aminoácido se sustituye, elimina o añade y/o inserta a partir de la de las secuencias de aminoácidos expuestas en (a); (e) un anticuerpo capaz de unirse a un epítopo al que el anticuerpo de (a) es capaz de unirse, comprimiendo el anticuerpo de (a) tanto las secuencias de región variable de cadena ligera como pesada especificadas en (a); o (f) un anticuerpo capaz de unirse a un péptido que consiste en la secuencia de los restos de aminoácidos 546-551 de glipicano 3
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/013103.
Solicitante: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 5-1, UKIMA 5-CHOME, KITA-KU TOKYO, 115-8543 JAPON.
Inventor/es: NAKANO,Kiyotaka , YOSHINO,Takeshi , NEZU,Jun-ichi , TSUNODA,Hiroyuki , IGAWA,Tomoyuki , KONISHI,Hiroko , TANAKA,Megumi , SUGO,Izumi , KAWAI,Shigeto , ISHIGURO,Takahiro , KINOSHITA,Yasuko.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 8 de Julio de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K16/30F
Clasificación PCT:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07K14/47 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
- C07K16/30 C07K 16/00 […] › de células tumorales.
- C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
- C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Anticuerpo anti-glipicano 3.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un anticuerpo anti-glipicano 3, un inhibidor del crecimiento celular y un agente anticanceroso que contiene el anticuerpo como un ingrediente activo.
El glipicano 3 (GPC3) es uno de la familia de glipicanos de proteoglicanos de sulfato de heparano que están presentes en las superficies celulares. Se sugiere que GPC3 puede estar implicado en la división celular en el desarrollo o crecimiento celular de cáncer, sin embargo, su función no se ha elucidado todavía.
Se ha descubierto que un determinado tipo de anticuerpo que se une a GPC3 tiene una actividad de inhibición del crecimiento celular por medio de una actividad de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y una actividad de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) (Solicitud de Patente Internacional WO 2003/000883). Además, se ha sugerido que GPC3 se escinde in vivo y se secreta en la sangre como una forma secretada de GPC3 y el diagnóstico de cánceres puede ser posible usando un anticuerpo capaz de detectar la forma secretada de GPC3 (Solicitudes de Patentes Internacionales WO 2004/022739, WO 03/100429 y WO 2004/018667). El documento WO 2 004 022 597 describe anticuerpos frente a los extremos N y C de GPC3.
Cuando se desarrolla un agente anticanceroso basándose en la actividad citotóxica de un anticuerpo, se prefiere que el anticuerpo que se va a usar tenga una actividad ADCC o actividad CDC alta. Por consiguiente, un anticuerpo anti-GPC3 que tiene una actividad de citotoxicidad alta se ha deseado como un anticuerpo que reconoce GPC3.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un anticuerpo anti-GPC3 que tiene una actividad ADCC y actividad CDC más altas en comparación con las de un anticuerpo convencional.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han tenido éxito en la obtención de un anticuerpo que tiene una actividad de citotoxicidad más alta en comparación con la de un anticuerpo anti-glipicano 3. Además, los inventores analizaron epítopos para dicho anticuerpo y tuvieron éxito en la determinación de las regiones en GPC3 reconocido por el anticuerpo con una actividad de citotoxicidad alta.
La presente invención proporciona un anticuerpo capaz de unirse a glipicano 3, siendo el anticuerpo:
También se ha mencionado un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR1, 2 y 3 de uno cualquiera de (1)-(12):
También se menciona un anticuerpo que comprende una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 de uno cualquiera de (1)-(13):
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo capaz de unirse al glipicano 3, siendo el anticuerpo:
(a) un anticuerpo que comprende:
(b) un anticuerpo que comprende (i) y que puede inhibir competitivamente la unión del anticuerpo de (a) a glipicano 3;
(c) un anticuerpo que comprende (ii) y que puede inhibir competitivamente la unión del anticuerpo de (a) a glipicano 3;
(d) un anticuerpo que tiene la misma actividad de unión al glipicano 3 como el anticuerpo de cualquiera de (a) a (c), en el que un resto de aminoácido se sustituye, elimina o añade y/o inserta a partir de la de las secuencias de aminoácidos expuestas en (a);
(e) un anticuerpo capaz de unirse a un epítopo al que el anticuerpo de (a) es capaz de unirse, comprimiendo el anticuerpo de (a) tanto las secuencias de región variable de cadena ligera como pesada especificadas en (a); o
(f) un anticuerpo capaz de unirse a un péptido que consiste en la secuencia de los restos de aminoácidos 546-551 de glipicano 3.
2. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
(1) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 84 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92;
(2) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 85 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº 92;
(3) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 86 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92;
(4) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 87 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92;
(5) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 88 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92;
(6) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 89 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92 o
(7) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 90 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 92.
3. El anticuerpo de la reivindicación 1 (f), en el que el anticuerpo se une al péptido separado por SDS-PAGE en condiciones reductoras se analiza por transferencia de Western.
4. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
(1) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 174,144 y 158, respectivamente;
(2) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 175,144 y 158, respectivamente;
(3) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 176,144 y 158, respectivamente;
(4) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 177,144 y 158, respectivamente;
(5) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 178,144 y 158, respectivamente;
(6) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 179,144 y 158, respectivamente;
(7) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 180,144 y 158, respectivamente;
(8) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 181,144 y 158, respectivamente;
(9) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 182,144 y 158, respectivamente;
(10) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 183,144 y 158, respectivamente;
(11) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 184,144 y 158, respectivamente;
(12) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 185,144 y 158, respectivamente;
(13) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 186,144 y 158, respectivamente;
(14) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 187,144 y 158, respectivamente, o
(15) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 123, 124 y 125, respectivamente, y una región variable de cadena ligera que tiene CDR 1, 2 y 3 que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en las SEC ID Nº: 188,144 y 158, respectivamente.
5. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una región variable de cadena ligera seleccionada de:
(1) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 191;
(2) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 192;
(3) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 193;
(4) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 194;
(5) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 195;
(6) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 196;
(7) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 197;
(8) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 198;
(9) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 199;
(10) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 200;
(11) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 201;
(12) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 202;
(13) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 203;
(14) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 204, o
(15) una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en la SEC ID Nº: 205 y una región variable de cadena pesada seleccionada de:
6. El anticuerpo de las reivindicaciones 1 o 4 que es un anticuerpo humanizado.
7. Un polinucleótido que codifica una región variable de cadena pesada o una región variable de cadena ligera del anticuerpo como se reivindica en las reivindicaciones 2, 5 ó 6.
8. El polinucleótido como se reivindica la reivindicación 7 que tiene una cualquiera de las secuencias expuestas en las SEC ID Nº: 57, 67, 77-83 o 91.
9. Un vector que comprende un polinucleótido como se reivindica la reivindicación 7 o 8.
10. Una célula hospedadora que comprende el vector de la reivindicación 9.
11. Un método para producir un anticuerpo que comprende:
12. Un inhibidor del crecimiento celular que comprende como ingrediente activo el anticuerpo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
13. El anticuerpo de una cualquiera de reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento del cáncer.
14. El anticuerpo de la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de hepatoma.
15. Un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de los restos de aminoácidos 546-551 del glipicano 3.
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