Compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en el que n es 1 ó 2; m es 1 ó 2;

R1 es H, (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, o (C2-6)alquinilo; en el que cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, y (C2-6)alquinilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; R2 se selecciona ente -NH-R20, -O-R20, -S-R20, -SO-R20, -SO2-R20, -OCH2-R20, y -CH2O-R20, en el que R20 es arilo o Het, en el que dicho arilo y Het están opcionalmente sustituidos con R200, en el que R200 es entre uno y cuatro sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre H, halógeno, ciano, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, arilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, oxo, tioxo, -OR201, -SR201, -SOR201, SO2R201, -N(R202)R201, y -CON(R202)R201; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het se encuentran opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000; R201 en cada caso se selecciona independientemente entre H, (C1-6)alquilo, arilo, (C2-4)alquenilo, (C225 4)alquinilo, -CO-(C1-6)alquilo y -CO-O-(C1-6)alquilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo se hallan opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000; R202 es H o (C1-6)alquilo; R2000 es entre uno y tres sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre halógeno, R2003 , arilo, Het, -OR2001, -SR2001, -SOR2001, -SO2R2001, ciano y -N(R2002)(R2001), en el que cada uno de dichos arilo y Het están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre (C1-6)alquilo y -O-(C1-6)alquilo; R2001 se selecciona en cada caso de forma independiente entre arilo, arilo-(C1-6)alquilo, -C(O)-R2003, C( O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004; R2002 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H y (C1-6)alquilo; R2003 se selecciona en cada caso de forma independiente entre (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C37) cicloalquilo-(C1-4)alquilo- en el que cada uno de dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquiloestán opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C1-3)alquilo; y R2004 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H o R2003; R3 es (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-3)alquilo- en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo, O-(C1-4)alquilo, S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C14) alquilo)2, -COOH y -CONH2; R4 es (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, arilo-(C1-4)alquilo-, o Het-(C1-4)alquilo-; a) estando cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, arilo, Het, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo, arilo-(C1-4)alquilo y Het-(C1-4)alquilo- opcionalmente sustituido con nitro y opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-6)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2 , -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C159 4)alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2, en el que dichos , (C1-6)alquilo y O-(C16) alquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; y b) estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, halógeno, hidroxi, ciano, -O-(C1-6)alquilo, (C26) alquenilo, -OCF3, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, tri(C1-6)alquilsilil, R41, -C(=O)-R41, C(= O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41, y -OC(=O)-R41; en el que R41 se selecciona en cada caso de forma independiente entre: i) H, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, Het, o aril-(C1-4)alquilo-O-; ii) arilo o ariloxi, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y iii) (C1-8)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre -O-(C1-6)alquilo, hidroxi, halógeno, (C210) alquenilo, (C2-10)alquinilo, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, arilo, Het, ariloxi, y aril( C1-4)alquil-O-, en el que cada uno de dichos arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y R42 se selecciona entre H y (C1-6)alquilo; o R4 es -N(RN2)(RN1), en el que RN1 y RN2, se seleccionan cada uno de ellos de forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, -O-(C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo y aril-(C16) alquilo-; en el que dichos (C1-6)alquilo, -O-(C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C16) alquilo-, arilo y aril-(C1-6)alquilo- están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C1-6)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo; o RN2 y RN1 están unidos, conjuntamente con el nitrógeno al cual está unidos, formando un heterociclo saturado o insaturado monocíclico de entre 3 y 7 miembros opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo, conteniendo opcionalmente dichos heterociclo y heteropoliciclo entre uno y tres heteroátomos adicionales seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre N, S y O, y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C16) alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14) alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo; R6 es (C2-10)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, fenilo, fenil-(C1-3)alquilo-, Het o Het-(C1-3)alquilo; en el que cada uno de dichos (C2-10)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, fenilo, fenil-(C13) alquilo-, Het y Het-(C1-3)alquilo- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -NHC(=O)(C1-4)alquilo, -NHC(=O)O(C1-4)alquilo, -NH(C=O)NH(C1-4)alquilo, NH( C=O)N((C1-4)alquilo)2, -CONH2, -CONH-(C1-4)alquilo, -CON((C1-4)alquilo)2, -COOH, -COO(C1-6)alquilo, -CO-(C16) alquilo, -SO2(C1-4)alquilo y -SO2NH(C1-4)alquilo; e Y es H o (C1-6)alquilo; con la condición de que cuando m es 2, n es 1, y R4 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, fenilo, naftilo, piridinilo, fenil-(C1-4)alquilo-, naftil( C1-4)alquilo- y piridinil-(C1-4)alquilo-; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14) alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dichos (C1-4)alquilo y O-(C1-6)alquilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; o R4 es (C3-7)cicloalquilo, estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con nitro y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -OCF3, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -NH2, NH( C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dicho (C1-4)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; entonces R2 no puede ser en el que R200 es -O-(C1-4)alquilo, -NH(C1-4)alquilo, o -N((C1-4)alquilo)2; y R2000 es R2003 o -N(R2002)(R2001); en el que R2001 se selecciona entre -C(O)-R2003, -C(O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004; R2002 en cada caso se selecciona de forma independiente entre H y metilo; R2003 es (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, en el que dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C13) alquilo, y R2004 es H o R2003; en el que Het, tal como se utiliza en la presente invención, se define como un heterociclo de entre 3 y 7 miembros que posee entre 1 y 4 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre O, N y S, el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, y el cual está opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo formando un heteropoliciclo de entre 4 y 14 miembros que posee siempre que sea posible entre 1 y 5 heteroátomos, seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre O, N, y S, siendo dicho heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático; o una sal del mismo.

SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a compuestos, procesos para su síntesis y composiciones para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En concreto, la presente invención da a conocer análogos peptídicos novedosos y composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos útiles para el tratamiento de la infección por el VHC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El virus de la hepatitis C (VHC) es el principal agente etiológico a nivel mundial de la hepatitis no A no B post-transfusional o comunitaria. Se estima que en todo el mundo hay más de 200 millones de personas infectadas por el virus. Un elevado porcentaje de los portadores quedan infectados crónicamente y muchos progresan a una enfermedad hepática crónica, denominada hepatitis C crónica. Este grupo a su vez presenta un riesgo elevado de enfermedades hepáticas graves como la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y la enfermedad hepática terminal de carácter mortal.

El mecanismo por el cual el VHC establece la persistencia viral y provoca una elevada tasa de enfermedad hepática crónica no está completamente aclarado. No se conoce cómo el VHC interactúa y evade el sistema inmunitario del huésped. Además, aún no se ha establecido el papel de las respuestas inmunitarias humoral y celular de protección contra la infección y enfermedad por el VHC. Se ha notificado la utilización de inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis vírica asociada a las transfusiones, sin embargo, el Center for Disease Control (“Centro para el control de enfermedades”) no recomienda en la actualidad el tratamiento con inmunoglobulinas con este objetivo. La ausencia de una respuesta inmunitaria protectora efectiva está obstaculizando el desarrollo de vacunas o de medidas adecuadas de profilaxis post-exposición, de modo que, a corto plazo, las esperanzas están firmemente centradas en las intervenciones antivirales.

Se han realizado diversos estudios con el objetivo de identificar agentes farmacológicos capaces de tratar de forma efectiva la infección por el VHC en pacientes afectos de hepatitis C crónica. Estos estudios han supuesto la utilización del interferón-alfa solo o en combinación con otros agentes antivirales. Dichos estudios han demostrado que un número substancial de participantes no responde a estos tratamientos, y que de aquellos que responden favorablemente, una gran parte recaen tras la finalización del tratamiento.

La combinación de interferón con ribavirina ha sido aprobada para el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C. Sin embargo, los efectos secundarios provocados por el IFN (tales como la retinopatía, la tiroiditis, la pancreatitis aguda y la depresión) no mejoran con este tratamiento combinado. Aparentemente, las formas pegiladas de interferón tales como el PEG-Intron® y el Pegasys® pueden en parte hacer frente a estos efectos secundarios perjudiciales pero los fármacos antivirales siguen siendo la estrategia de elección para el tratamiento oral del VHC.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la infección por el VHC que superen las limitaciones de los tratamientos farmacéuticos existentes.

El VHC es un virus encapsulado ARN de cadena única, sentido positivo de la familia Flaviviridae. El genoma ARN de cadena única del VHC posee una longitud aproximada de 9.500 nucleótidos y un solo marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3.000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida por múltiples sitios mediante proteasas virales y celulares produciendo las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de las proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas virales. La primera (generalmente denominada proteasa NS2/3) escinde la unión NS2-NS3; la segunda (la proteasa NS3) es una serín proteasa contenida en la región N terminal de NS3 y regula todas las escisiones subsiguientes a partir de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece tener múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la ubicación en la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento que incrementan de la eficiencia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN involucrada en la replicación del VHC.

Una estrategia general para el desarrollo de agentes antivirales es inactivar los enzimas codificados por el virus que son esenciales para la replicación del mismo. En un ensayo clínico de dos días, se ha demostrado que el inhibidor de la proteasa NS3 del VHC BILN 2061 es efectivo para reducir rápidamente las cargas virales en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (Gastroenterology (2004) 127(5): 1347-1355), proporcionando por lo tanto la

2

constatación preliminar de la actividad antiviral clínica de los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC.

Se ha observado que la proteasa NS3 posee potencialmente un impacto adicional bloqueando la actividad antiviral celular mediada por IFN en la célula infectada (Foy y otros, Science, 17 Abril 2003). Ello da credibilidad a la hipótesis 5 de que la proteasa NS3/NS4A puede representar una diana terapéutica dual, cuya inhibición tanto puede bloquear la replicación viral como restaurar la respuesta al interferón de las células infectadas por el VHC.

Se han descrito inhibidores de la proteasa NS3 del VHC en las patentes WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim), WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim), WO 02/060926 (Bristol-Myers Squibb), WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb), WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb), WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb), WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb), y WO 2004/043339 (Bristol-Myers Squibb), US 2004/077551, US 2002/111313, US 2004/072761, US 2004/224900 y en Slater y otros, ORGANIC LETTERS, volumen 5 nº 24, 2003, páginas 4.627-4.630.

15 RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer ahora compuestos novedosos que son inhibidores de la proteasa NS3. Además, se dan a conocer compuestos activos en cultivo celular. Una ventaja de una aspecto de la presente invención está en el hecho de que los compuestos, según la presente invención, inhiben específicamente la proteasa NS3 y no muestran actividad inhibidora significativa contra otras proteasas serina tales como la elastasa leucocitaria humana (HLE) o proteasas cisteína tales como la catepsina C hepática humana (Cat B). Se halla incluido en el alcance de la presente invención un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el que 30 n es 1 ó 2;

m es 1 ó 2;

R1 es H, (C1-6)alquilo, (Q2-6)alquenilo, o (C2-6)alquinilo; en el que cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, y 35 (C2-6)alquinilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno;

R2 se selecciona ente -NH-R20, -O-R20, -S-R20, -SO-R20, -SO2-R20, -OCH2-R20, y -CH2O-R20, en el que

R20 es arilo o Het, en el que dicho arilo y Het están opcionalmente sustituidos con R200, en el que

40 R200 es entre uno y cuatro sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre H, halógeno, ciano, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, arilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, oxo, tioxo, -OR201, -SR201, -SOR201 , -SO2R201, -N(R202)R201, y -CON(R202)R201; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het se encuentran opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000;

45

R201

en cada caso se selecciona independientemente entre H, (C1-6)alquilo, arilo, (C2-4)alquenilo, (C2-4)alquinilo, -CO-(C1-6)alquilo y -CO-O-(C1-6)alquilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo se hallan opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000;

50 R202 es H o (C1-6)alquilo

R2000

es entre uno y tres sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre halógeno,

R2003 , arilo, Het, -OR2001, -SR2001, -SOR2001, -SO2R2001, ciano y -N(R2002)(R2001),... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en el que

n es 1 ó 2;

10 m es 1 ó 2;

R1 es H, (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, o (C2-6)alquinilo; en el que cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, y (C2-6)alquinilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno;

15 R2 se selecciona ente -NH-R20, -O-R20, -S-R20, -SO-R20, -SO2-R20, -OCH2-R20, y -CH2O-R20, en el que

R20 es arilo o Het, en el que dicho arilo y Het están opcionalmente sustituidos con R200, en el que

R200 es entre uno y cuatro sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre H, halógeno,

20 ciano, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, arilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, oxo, tioxo, -OR201, -SR201, -SOR201, SO2R201, -N(R202)R201, y -CON(R202)R201; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het se encuentran opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000;

R201

en cada caso se selecciona independientemente entre H, (C1-6)alquilo, arilo, (C2-4)alquenilo, (C225 4)alquinilo, -CO-(C1-6)alquilo y -CO-O-(C1-6)alquilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo se hallan opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000;

R202 es H o (C1-6)alquilo;

R2000

30 es entre uno y tres sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre halógeno, R2003 , arilo, Het, -OR2001, -SR2001, -SOR2001, -SO2R2001, ciano y -N(R2002)(R2001), en el que cada uno de dichos arilo y Het están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre (C1-6)alquilo y -O-(C1-6)alquilo;

R2001

35 se selecciona en cada caso de forma independiente entre arilo, arilo-(C1-6)alquilo, -C(O)-R2003, C(O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004;

R2002 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H y (C1-6)alquilo;

R2003

40 se selecciona en cada caso de forma independiente entre (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C37)cicloalquilo-(C1-4)alquilo- en el que cada uno de dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C1-3)alquilo; y

R2004 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H o R2003;

45 R3 es (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-3)alquilo- en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo, O-(C1-4)alquilo, S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C14)alquilo)2, -COOH y -CONH2;

50 R4 es (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, arilo-(C1-4)alquilo-, o Het-(C1-4)alquilo-;

a) estando cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, arilo, Het, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo,

55 arilo-(C1-4)alquilo y Het-(C1-4)alquilo- opcionalmente sustituido con nitro y opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-6)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2 , -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14)alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2, en el que dichos , (C1-6)alquilo y O-(C16)alquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; y

b) estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, halógeno, hidroxi, ciano, -O-(C1-6)alquilo, (C26)alquenilo, -OCF3, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, tri(C1-6)alquilsilil, R41, -C(=O)-R41, C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41, y -OC(=O)-R41;

en el que R41 se selecciona en cada caso de forma independiente entre:

i) H, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, Het, o aril-(C1-4)alquilo-O-; ii) arilo o ariloxi, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y iii) (C1-8)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre -O-(C1-6)alquilo, hidroxi, halógeno, (C210)alquenilo, (C2-10)alquinilo, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, arilo, Het, ariloxi, y aril(C1-4)alquil-O-, en el que cada uno de dichos arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y

R42 se selecciona entre H y (C1-6)alquilo; o

R4 es -N(RN2)(RN1), en el que RN1 y RN2, se seleccionan cada uno de ellos de forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, -O-(C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo y aril-(C16)alquilo-; en el que dichos (C1-6)alquilo, -O-(C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C16)alquilo-, arilo y aril-(C1-6)alquilo- están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C1-6)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo; o

RN2 y RN1 están unidos, conjuntamente con el nitrógeno al cual está unidos, formando un heterociclo saturado o insaturado monocíclico de entre 3 y 7 miembros opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo, conteniendo opcionalmente dichos heterociclo y heteropoliciclo entre uno y tres heteroátomos adicionales seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre N, S y O, y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C16)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14)alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo;

R6 es (C2-10)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, fenilo, fenil-(C1-3)alquilo-, Het o Het-(C1-3)alquilo; en el que cada uno de dichos (C2-10)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, fenilo, fenil-(C13)alquilo-, Het y Het-(C1-3)alquilo- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -NHC(=O)(C1-4)alquilo, -NHC(=O)O(C1-4)alquilo, -NH(C=O)NH(C1-4)alquilo, NH(C=O)N((C1-4)alquilo)2, -CONH2, -CONH-(C1-4)alquilo, -CON((C1-4)alquilo)2, -COOH, -COO(C1-6)alquilo, -CO-(C16)alquilo, -SO2(C1-4)alquilo y -SO2NH(C1-4)alquilo; e

Y es H o (C1-6)alquilo;

con la condición de que cuando

m es 2,

n es 1, y

R4 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, fenilo, naftilo, piridinilo, fenil-(C1-4)alquilo-, naftil(C1-4)alquilo- y piridinil-(C1-4)alquilo-; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14)alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dichos (C1-4)alquilo y O-(C1-6)alquilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno;

o R4 es (C3-7)cicloalquilo, estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con nitro y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -OCF3, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -NH2, NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dicho (C1-4)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno;

entonces R2 no puede ser

**(Ver fórmula)**

5 en el que R200 es -O-(C1-4)alquilo, -NH(C1-4)alquilo, o -N((C1-4)alquilo)2; y

R2000 es R2003 o -N(R2002)(R2001); en el que 10 R2001 se selecciona entre -C(O)-R2003, -C(O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004;

R2002 en cada caso se selecciona de forma independiente entre H y metilo;

15 R2003 es (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, en el que dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C13)alquilo, y

R2004 es H o R2003;

20 en el que Het, tal como se utiliza en la presente invención, se define como un heterociclo de entre 3 y 7 miembros que posee entre 1 y 4 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre O, N y S, el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, y el cual está opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo formando un heteropoliciclo de entre 4 y 14 miembros que posee siempre que sea posible entre 1 y 5 heteroátomos,

25 seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre O, N, y S, siendo dicho heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático; o una sal del mismo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que n es 1.

30 3. Compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que m es 2.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es (C2-6)alquenilo o (C26)alquilo.

35 5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es –O-R20, en el que R20 es Het, estando dicho Het sustituido opcionalmente con R200, en el que R200 se define según la reivindicación 1; en el que Het es un heterociclo que contiene al menos un heteroátomo nitrógeno.

6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el que es un grupo seleccionado entre: 40

**(Ver fórmula)**

en el que

R200d es H o –OR201, en el que R201 es (C1-6)alquilo opcionalmente sustituido adicionalmente con R2000, en el que R2000 es entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C3-7)cicloalquilo, -O-(C1-6)alquilo, Het, -O-(C3-7)cicloalquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y –N((C14)alquilo)2;

y R200e es H o -OR201, en el que R201 es (C1-6)alquilo; y y R200f es H, (C1-6)alquilo, halógeno, -SR201, -SOR201, -SO2R201 o -OR201; en el que -R201 es (C1-6)alquilo.

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es (C1-6)alquilo, (C37)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquil-(C1-3)alquil-, en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C1-4)alquilo.

8. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 se selecciona entre metilo, etilo, 1-metiletilo, propilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fenilo y -N(CH3)2; en el que el ciclopropilo está opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, etilo, propilo o butilo, estando cada uno de dichos metilo, etilo, propilo y butilo opcionalmente sustituidos adicionalmente con fenilo, (C3-6)cicloalquilo, (C2-6)alquenilo o (C1-4)alcoxi.

9. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es (C2-10)alquilo, (C37)cicloalquilo o fenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo y –O-(C1-4)alquilo.

10. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es H o metilo.

11. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 2; m es 1 ó 2; R1 es H, (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, o (C2-6)alquinilo, estando cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, y

(C2-6)alquinilo opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; R2 se selecciona ente -NH-R20, -O-R20, -S-R20, -SO-R20, -SO2-R20, -OCH2-R20, y -CH2O-R20, en el que R20 es arilo o Het, en el que dicho arilo y Het están opcionalmente sustituidos con R200, en el que R200 es entre uno y cuatro sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre H, halógeno, ciano, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, arilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, oxo, tioxo, -OR201, -SR201, -SOR201, SO2R201, -N(R202)R201, y -CON(R202)R201; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y Het se encuentran opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000; R201

en cada caso se selecciona independientemente entre H, (C1-6)alquilo, arilo, (C2-4)alquenilo, (C24)alquinilo, -CO-(C1-6)alquilo y -CO-O-(C1-6)alquilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo se hallan opcionalmente sustituidos adicionalmente con R2000;

R202 es H o (C1-6)alquilo

R2000

es entre uno y tres sustituyentes cada uno seleccionado de forma independiente entre halógeno,

R2003

, arilo, Het, -OR2001, -SR2001, -SOR2001, -SO2R2001, ciano y -N(R2002)(R2001), en el que cada uno de dichos arilo y Het están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre (C1-6)alquilo y -O-(C1-6)alquilo.

R2001

se selecciona en cada caso de forma independiente entre arilo, arilo-(C1-6)alquilo, -C(O)-R2003, C(O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004; R2002 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H y (C1-6)alquilo; R2003

se selecciona en cada caso de forma independiente entre (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C37)cicloalquilo-(C1-4)alquilo- en el que cada uno de dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C1-3)alquilo; y

R2004 se selecciona en cada caso de forma independiente entre H o R2003;

R3 es (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-3)alquilo- en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre halógeno, -OH, (C1-4)alquilo, O-(C1-4)alquilo, S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C14)alquilo)2, -COOH y -CONH2;

R4 es (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo, Het, arilo-(C1-4)alquilo-, o Het-(C1-4)alquilo-;

b) estando cada uno de dichos (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, arilo, Het, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo, arilo-(C1-4)alquilo y Het-(C1-4)alquilo- opcionalmente sustituidos con nitro y opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-6)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2 , -CO-NH(C14)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2, en el que dichos , (C16)alquilo y O-(C1-6)alquilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno; y

b) estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, halógeno, hidroxi, ciano, -O-(C1-6)alquilo, (C26)alquenilo, -OCF3, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, tri(C1-6)alquilsilil, R41, -C(=O)-R41, C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41, y -OC(=O)-R41;

en el que R41 se selecciona en cada caso de forma independiente entre:

i) H, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, Het, o aril-(C1-4)alquilo-O-; ii) arilo o ariloxi, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y iii) (C1-8)alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre -O-(C1-6)alquilo, hidroxi, halógeno, (C210)alquenilo, (C2-10)alquinilo, (C3-7)cicloalquilo, (C4-7)cicloalquenilo, arilo, Het, ariloxi, y aril(C1-4)alquil-O-, en el que cada uno de dichos arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con (C1-6)alquilo; y

R42 se selecciona entre H y (C1-6)alquilo; o

R4 es -N(RN2)(RN1), en el que RN1 y RN2, se seleccionan cada uno de ellos de forma independiente entre H, (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo y aril-(C1-6)alquilo-; en el que dichos (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, arilo y aril-(C1-6)alquilo- están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C1-6)alquilo, NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo; o

RN2 y RN1 están unidos, conjuntamente con el nitrógeno al cual está unidos, formando un heterociclo saturado o insaturado monocíclico de entre 3 y 7 miembros opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo, conteniendo opcionalmente dichos heterociclo y heteropoliciclo entre uno y tres heteroátomos adicionales seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre N, S y O, y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, (C1-6)alquilo, hidroxi, ciano, O-(C16)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14)alquilo)2, -COOH, y -COO(C1-6)alquilo;

R6 es (C2-10)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, en el que

a) cada uno de dichos cicloalquilo y cicloalquil-alquil- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C1-3)alquilo; y

b) cada uno de dichos cicloalquilo y cicloalquil-alquil- están opcionalmente sustituidos con entre uno y dos sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre hidroxi y O-(C1-4)alquilo; y

c) estando cada uno de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes halógeno; y

d) en cada uno de dichos grupos cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos –CH2 no directamente unidos entre sí están opcionalmente remplazados por –O- de manera que el átomo O está unido al átomo N al cual está unido R5 a través de al menos dos átomos C;

o

R5 es fenilo, fenil-(C1-3)alquilo-, heteroarilo o heteroarilo-(C1-3)alquilo-; en el que cada uno de dichos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros poseen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados, cada uno de ellos de forma independiente, entre N, O y S; en el que dichos fenilo y grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, OH, (C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo, -NH2, -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)2, -CONH2, CONH-(C1-4)alquilo, -COOH, -COO(C1-6)alquilo, -CO-(C1-6)alquilo; y

Y es H o (C1-6)alquilo; con la condición de que cuando

m es 2,

5 n es 1, y

R4 se selecciona entre (C1-6)alquilo, (C3-7)cicloalquilo-(C1-6)alquilo-, fenilo, naftilo, piridinilo, fenil-(C1-4)alquilo-, naftil(C1-4)alquilo- y piridinil-(C1-4)alquilo-; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con nitro y cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma

10 independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C14)alquilo)2, -NH2, -NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dichos (C1-4)alquilo y O-(C1-6)alquilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes halógeno;

o R4 es (C3-7)cicloalquilo, estando dicho (C3-7)cicloalquilo opcionalmente sustituido con nitro y opcionalmente

15 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, (C1-4)alquilo, O-(C1-6)alquilo, -OCF3, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)alquilo, -CO-N((C1-4)alquilo)2, -NH2, NH(C1-4)alquilo y -N((C1-4)alquilo)2; en el que dicho (C1-4)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno;

20 entonces R2 no puede ser

**(Ver fórmula)**

en el que

25 R200 es -O-(C1-4)alquilo, -NH(C1-4)alquilo, o -N((C1-4)alquilo)2; y

R2000 es R2003 o -N(R2002)(R2001); en el que

R2001 se selecciona entre -C(O)-R2003, -C(O)O-R2003, -CON(R2002)(R2004) y R2004; 30 R2002 en cada caso se selecciona de forma independiente entre H y metilo;

R2003 es (C1-8)alquilo, (C3-7)cicloalquilo o (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo-, en el que dichos (C3-7)cicloalquilo y (C3-7)cicloalquilo-(C1-4)alquilo- están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes (C135 3)alquilo, y

R2004 es H o R2003;

en el que Het tal como se utiliza en la presente invención se define como un heterociclo de entre 3 y 7 miembros que

40 posee entre 1 y 4 heteroátomos cada uno de ellos seleccionado de forma independiente entre O, N y S, el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, y el cual está opcionalmente fusionado con al menos otro ciclo formando un heteropoliciclo de entre 4 y 14 miembros que posee siempre que sea posible entre 1 y 5 heteroátomos, seleccionados cada uno de ellos de forma independiente entre O, N, y S, siendo dicho heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático; o una sal del mismo.

45

12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva contra el virus de la hepatitis C de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un medio portador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptables.

50 13. Composición farmacéutica, según la reivindicación 12, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente antiviral.

14. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de 55 una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero.

15. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C.

5 16. Artículo de fabricación que comprende una composición efectiva para tratar una infección por el VHC o para inhibir la proteasa NS3 del VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede ser utilizada para tratar la infección por el virus de la hepatitis C; en el que la composición comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 17. Proceso para la preparación de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende:

a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

15 en el que R4 y m se definen según la reivindicación 1, con una base fuerte de manera que se forma el anión amida correspondiente y

b) Hacer reaccionar una azalactona de fórmula (III): 20

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2, R3, R6, Y y n se definen, según la reivindicación 1, con el anión amida formado en la etapa a).

18. Compuesto intermediario azalactona de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en el que R1, R2, R3, R5, Y y n se definen, según la reivindicación 1.

19. Utilización del compuesto intermediario azalactona, según la reivindicación 18, en la preparación de un 30 análogo peptídico inhibidor de la proteasa NS3 del VHC.