Un compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) -H, b) halo, c) -OCF3, d) -OCH3, e) metilo, f) -SO2CH3, g) -CF3 y h) -CN; R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) -H, b) halo, c) -CF3, d) -alquilo(C1-C4), e) ciclopropilo, f) -O-ciclopropilo, g) -SCF3, h) -OCF3 i) -OCH2CF3, j) -CN y k) -O-alquilo(C1-C3); R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) -H, b) -CF3, c) -alquilo(C1-C4), d) ciclopropilo, e) -OCH3, f) halo y g) fenilo; cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que: a) R1 es un sustituyente seleccionado entre: H, halo, ciano, alquilo(C1) y alquilo(C1) trifluoro-sustituido; y b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1-C4) y alquilo(C1) trifluoro-sustituido; y c) el conector -NH-CR4R5- es NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -NH- CH(CH2CH3)-, -NH-C(CH3)2- o -NH-C(CH3)(CH2CH3)-

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/862.540 presentada el 23 de octubre de 2006.

La familia de los receptores CB1 se encuentra fundamentalmente en los sistemas nerviosos central y periférico y, en menor medida, en varios órganos periféricos. El receptor CB2 se encuentra fundamentalmente en el sistema inmune. Se han estudiado la farmacología y el potencial terapéutico de los ligandos de los receptores cannabinoides (Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301–313; Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.; Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199–208; Exp. Opin. Ther. 2000, 10, 1529–1538; Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218–224). Los agonistas del receptor CB1 se han asociado con la estimulación de la alimentación, propiedades aneméticas, analgesia, reducción de la presión intraocular en el glaucoma y alivio de los espasmos musculares en la esclerosis múltiple. Por el contrario, los antagonistas del receptor CB1 han demostrado ser eficaces en la reducción de la alimentación y el peso corporal en modelos de obesidad en animales. Sin embargo, la mayoría de los compuestos que modulan la actividad del receptor CB1 tienen la propiedad farmacológica de ser agonistas inversos, reduciendo la transducción de señales del receptor CB1 basal, así como la actividad de bloqueo de la estimulación del receptor dependiente de los agonistas de CB1.

Actualmente, se está desarrollando una serie de compuestos del receptor CB1 que actúan centralmente de manera selectiva para el tratamiento de la obesidad. No obstante, sigue existiendo la necesidad de compuestos del receptor CB1 que tengan una mayor potencia in vivo, que tengan un bajo peso molecular y que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que aporten un beneficio terapéutico al tiempo que se minimicen los efectos adversos. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

Además de los trastornos alimentarios, se ha observado que los agonistas inversos de CB1 potencian la actividad de los agentes antipsicóticos en ensayos. Aunque las terapias antipsicóticas actuales son más o menos eficaces en el control de los síntomas positivos, tales terapias no son tan eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos, haciendo que muchos pacientes no puedan llevar una vida normal. Pruebas convergentes sugieren que los fármacos que aumentan la activación neuronal en zonas cerebrales específicas, en concreto, en las zonas del hipocampo, estriada y cortical, serían eficaces en el tratamiento tanto de los síntomas negativos como positivos. Además, se han demostrado los efectos de pérdida de peso de los compuestos de receptor CB1 en modelos animales de aumento de peso inducido por el tratamiento con antipsicóticos, y por tanto, también pueden ser eficaces en el control del aumento de peso provocado por el tratamiento y el síndrome metabólico observado en las terapias antipsicóticas actuales.

Además, se ha observado que los compuestos de receptor CB1 reducen el consumo de alcohol en modelos animales para el estudio del alcoholismo y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de las drogadicciones.

Aunque la administración oral es una vía de administración de fármacos preferida, muchos compuestos de receptor CB1 sufren una mala biodisponibilidad oral como consecuencia de su limitada solubilidad en medios acuosos y su labilidad metabólica. Debido a la alta lipofilidad de los ligandos cannabinoides endógenos y el sitio complementario al que se unen en el receptor CB1, los compuestos de receptor CB1 conocidos también son muy lipófilos. Esta alta lipofilidad conduce a una baja solubilidad en medios acuosos que limita la absorción y la biodisponibilidad oral. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

Además, los compuestos que son rápidamente metabolizados por el hígado pueden sufrir una conversión metabólica tras su absorción desde el intestino delgado y antes de alcanzar la circulación general. Durante este proceso, se pueden formar uno o varios compuestos intermedios metabólicos reactivos que posteriormente pueden reaccionar con otros nucleófilos del cuerpo (tales como proteínas, ADN, ARN, etc.). Esto podría conducir a la toxicidad. Este denominado “efecto de primer paso” también limita la biodisponibilidad farmacológica. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/020502.

En conclusión, existe la necesidad de compuestos de receptor CB1 que tengan buena biodisponibilidad, una mayor potencia in vivo, sean muy selectivos frente a CB2 y más fácilmente solubles que moléculas anteriores, y que no formen metabolitos reactivos que posteriormente pudieran provocar toxicidad. La presente invención satisface esta necesidad y, asimismo, proporciona ventajas relacionadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): R1 se selecciona del grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCH3,

e) metilo,

f) –SO2CH3,

g) –CF3 y

h) –CN;

R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

(a) –H,

(b) halo,

(c) –CF3,

(d) –alquilo(C1–C4),

(e) ciclopropilo,

(f) –O–ciclopropilo,

(g) –SCF3,

(h) –OCF3,

(i) –OCH2CF3,

(j) –CN y

(k) –O–alquilo(C1–C3);

R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por: a) –H, b) –CF3, c) –alquilo(C1–C4), d) ciclopropilo, e) –OCH3, f) halo y g) fenilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que: trifluoro–sustituido; y

b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona

independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1–C4) y alquilo(C1) trifluoro–

sustituido; y

c) el conector –NH–CR4R5– es NH–CH2–, –NH–CH(CH3)–, –NH–CH(CH2CH3)–, –NH–

C(CH3)2– o –NH–C(CH3)(CH2CH3)–.

Una realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R1 es –OCF3 o –OCH3,

Otra realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R1 se selecciona el grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo, –CF3 y ciano.

En otra realización preferida más, la presente invención se refiere al compuesto en el que R2 se selecciona el grupo constituido por hidrógeno, halo, –CF3, –alquilo(C1–C4), –SCF3, – O–ciclopropilo, –OCF3 y ciano.

Otra realización preferida de la presente invención se refiere al compuesto en el que R3 es –CF3.

En otra realización preferida más, la presente invención se refiere al compuesto en el que R3 se selecciona el grupo constituido por –CF3, ciclopropilo y halo.

También se revela en la presente memoria un compuesto de fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCHF2,

e) –OCH3,

f) metilo,

g) isopropilo,

h) ciclopropilo,

i) –CF3 y j) –CN;

R2 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por: a) –O–ciclopropilo, b) –SCF3, c) –OCF3, d) –OCHF2, e) –OCH2CF3 y f) –OCF2CF2H;

R3 se selecciona entre: a) –CF3 o b) –ciclopropilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

**(Ver fórmula)**

R1 se selecciona del grupo constituido por: a) –OCF3 y b) –OCHF2;

R2 es uno o dos sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

R1 se selecciona del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –OCF3,

d) –OCH3,

e) metilo,

f) –SO2CH3,

g) –CF3 y

h) –CN; R2 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

a) –H,

b) halo,

c) –CF3,

d) –alquilo(C1–C4),

e) ciclopropilo,

f) –O–ciclopropilo,

g) –SCF3,

h) –OCF3

i) –OCH2CF3,

j) –CN y

k) –O–alquilo(C1–C3); R3 es al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por:

a) –H,

b) –CF3,

149

c) –alquilo(C1–C4), d) ciclopropilo, e) –OCH3, f) halo y g) fenilo;

cada R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, metilo y etilo, o tanto R4 como R5 se pueden tomar junto con el carbono al que cada uno está unido para formar un anillo de ciclopropilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea un compuesto en el que:

a) R1 es un sustituyente seleccionado entre: H, halo, ciano, alquilo(C1) y alquilo(C1) trifluoro–sustituido; y b) R2 es de uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre: H, halo, ciano, alquilo(C1–C4) y alquilo(C1) trifluoro–sustituido; y c) el conector –NH–CR4R5– es NH–CH2–, –NH–CH(CH3)–, –NH– CH(CH2CH3)–, –NH–C(CH3)2– o –NH–C(CH3)(CH2CH3)–.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es –OCF3 o –OCH3.

3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es hidrógeno, halo, metil, CF3 o ciano.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R2 es hidrógeno, halo, CF3, –alquilo(C1–C4), –SCF3, –O–ciclopropilo, –OCF3 o ciano.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es – CF3, ciclopropilo o halo.

6. El compuesto según la reivindicación 5 en el que R3 es –CF3.

7. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno alimentario asociado con una ingesta excesiva de alimentos, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para su uso en una terapia de combinación para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: aumento de peso, obesidad, esquizofrenia, déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia, drogadicción

o alcoholismo, aumento de peso como consecuencia del abandono del hábito de fumar y de un tratamiento, observado durante un tratamiento con un antipsicótico atípico, en la que dicho medicamento se administrará simultáneamente, por separado o en combinación consecutiva con un agente antipsicótico.