USO DE LEPTINA JUNTO CON UN INHIBIDOR DE VEGF Y/O UN INHIBIDOR DE ANGIOGENESIS PARA LA INHIBICION DE LA PROLIFERACION DE CELULAS ENDONTELIALES.

Uso de leptina junto con un inhibidor de VEGF y/o un inhibidor de angiogénesis para la inhibición de la proliferación de células endoteliales. Campo de la invención La presente invención se refiere a la inhibición reversible de la proliferación de células endoteliales y a la modulación de la angiogénesis en el sistema reproductor de las hembras. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de leptina u homólogos o derivados de leptina, opcionalmente junto con inhibidores de la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (abreviadamente en lo sucesivo VEGF por sus iniciales en inglés Vascular Endothelial Growth Factor) o inhibidores de la síntesis del VEGF, en la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis o modular procesos angiogénicos. La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende leptina un homólogo o derivado de leptina junto con un inhibidor de la acción del VEGF o de la síntesis del VEGF y/o un inhibidor de la angiogénesis. Fundamento de la invención Como se usa en la presente memoria, el término angiogénesis significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. En estados fisiológicos normales, los seres humanos o los animales experimentan angiogénesis solamente en situaciones específicas muy restringidas. Por ejemplo, la angiogénesis se observa normalmente en la curación de heridas, el desarrollo del feto y del embrión, la formación del cuerpo lúteo, el endometrio y la placenta y el crecimiento de tejido adiposo. El término endotelio significa una capa delgada de células epiteliales planas que reviste las cavidades serosas, los vasos linfáticos, y los vasos sanguíneos. La angiogénesis tanto la controlada como la no controlada se piensa que transcurren de un modo similar. Las células endoteliales y los pericitos, rodeados por una membrana basal, forman los vasos sanguíneos capilares. La angiogénesis comienza con la erosión de la membrana basal por enzimas liberadas por las células endoteliales y los leucocitos. Las células endoteliales, que revisten el lumen de los vasos sanguíneos, luego sobresalen a través de la membrana basal. Los estimulantes angiogénicos inducen a las células endoteliales a migrar a través de la membrana basal erosionada. Las células que emigran forman un brote del vaso sanguíneo precursor, en donde las células endoteliales experimentan mitosis y proliferan. Los brotes endoteliales se unen entre sí formando bucles o lazos capilares, que crean el nuevo vaso sanguíneo. La angiogénesis no regulada persistente ocurre en una multiplicidad de estados morbosos, metástasis de tumores y crecimiento anormal por células endoteliales y da cuenta del daño patológico visto en estos estados. Los diversos estados morbosos patológicos en los cuales está presente la angiogénesis no regulada se han agrupado como enfermedades dependientes de angiogénesis o asociadas a angiogénesis. La hipótesis de que el crecimiento tumoral es dependiente de angiogénesis fue propuesto primeramente en 1971. (Folkman J., Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N. Engl. J. Med. 285:1182-1186, 1971). En sus términos más sencillos establece: Una vez que prende un tumor, cada aumento en la población de células tumorales debe ser precedido por el aumento de nuevos capilares que convergen, en el tumor. El prendimiento de un tumor se entiende corrientemente que indica una fase pre-vascular de crecimiento del tumor en la cual una población de células tumorales que ocupa un volumen de unos cuantos milímetros cúbicos y que no sobrepasa unos cuántos millones de células, puede sobrevivir en microvasos hospedantes existentes. La expansión del volumen del tumor más allá de esta fase requiere la inducción de nuevos vasos sanguíneos capilares. Por ejemplo, las micro-metástasis pulmonares en la fase pre-vascular temprana en ratones sería indetectable excepto por microscopía de alta resolución en secciones histológicas. La morfogénesis vascular está regulada por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) inducido por hipoxia y sus receptores celulares endoteliales FIkd y Flt 1. Se han identificado otros dos factores angiogénicos, angiopoyetina-1 y 2 (Ang1 y Ang2), que se unen a un receptor celular endotelial común (Tie2), (S. Davis, et al., Cell 87, 1161-1169, 1996; P. C. Maisonpierre, et al., Science 277, 55-60, 1997). Ang1 es un agonista del receptor (C. Suri, et al., Science 282, 468-471, 1998), expresado constitutivamente en muchos tejidos, mientras que Ang2 es un antagonista del receptor, cuya expresión está limitada a sitios de remodelación vascular. Hasta ahora, Ang2 se identificó en tejidos fetales, en células endoteliales, en células de la musculatura lisa y en órganos reproductivos de hembras de ratones adultos y seres humanos (P. C. Maisonpierre, et al., Science 277, 55-60, 1997; B. Witzenbichier, P. C. Maisonpierre, P. Jones, G. D. Yancopoulos, J. M. Isner, J. Biol. Chem. 273, 18514-18521, 1998; S. J. Mandriota, M. S. Pepper, Circ. Res. 83, 852-859, 1998). Tanto el VEGF como Ang2 están sobre-regulados en órganos reproductivos de hembras en la morfogénesis vascular, mientras que solamente Ang2 se expresa en la regresión de los vasos sanguíneos. Ang2 probablemente marca estos vasos para regresión por un mecanismo apoptótico, aunque no se ha obtenido inducción de la apoptosis por Ang2 en células endoteliales cultivadas (B. Witzenbichler, P. C. Maisonpierre, P. Jones, G. D. Yancopoulos, J. M. Isner, J. Biol. Chem. 273, 18514-18521, 1998; J. Holash, et al., Science 284, 1994-1998, 1999; D. Hanahan, Science 277, 48-50, 1997). Un anticuerpo específico contra el VEGF reduce la densidad de los microvasos y causa una inhibición significativa o acusada del crecimiento de tres tumores humanos, que dependen del VEGF como su único mediador de la angiogénesis (en ratones atímicos). El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales in vitro. (Kim K J, 2 ES 2 335 569 T3 et al., Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. Nature 362:841-844, 1993). Un inhibidor específico de la angiogénesis (AGM-1470) inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo, pero es mucho menos activo en inhibir la proliferación de células tumorales in vitro. Inhibe la proliferación de células endoteliales vasculares la mitad del máximo a un concentración logarítmica 4 veces inferior a la que inhibe la proliferación de células tumorales. (Ingber D, et al., Angioinhibins: Synthetic analogues of fumagillin which inhibit angiogenesis and suppress tumor growth. Nature, 48:555-557, 1990). También hay una evidencia clínica indirecta de que el crecimiento es dependiente de la angiogénesis. La microcirculación en el tejido adiposo es única dentro del sistema vascular debido a la capacidad de este sistema de crecer durante la mayor parte de la vida de un adulto (D. L. Crandall, G. J. Hausman, J. G. Kral, Microcirculation 4, 211-232, 1997). Realmente, los tejidos adiposos pardos y blancos tienen una microvasculatura extensa y expresan altos niveles de VEGF (K. P. Claffey, W. O. Wilkison, B. M. Spiegelman, J. Biol. Chem. 267, 16317-16322, 1992; Q. X. Zhang, et al., J. Surg. Res. 67, 147-154, 1997). Por tanto, es evidente que la angiogénesis desempeña un papel principal en el crecimiento y mantenimiento del tejido adiposo. Si esta actividad angiogénica pudiera ser reprimida o eliminada, entonces entraría en regresión el tejido adiposo. La obesidad, definida como un exceso de grasa del cuerpo con respecto a una masa corporal delgada, está asociada con morbilidades sicológicas y médicas importantes, incluyendo estas últimas hipertensión, elevados lípidos en sangre, y diabetes mellitus de tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM). Hay 6-10 millones de personas con NIDDM en EE.UU., incluyendo 18% de la población de 65 años (Hanis et al., Ira. J. Obes., 11:275-283, 1987). Aproximadamente 45% de los varones y 70% de las mujeres con NIDDM son obesos, y su diabetes se mejora sustancialmente o se elimina mediante reducción del peso (Harris, Diabetes Care, 14(3):639-648, 1991). Y. Zhang et al (Nature, 372, 425-431, 1994) sugieren que una de las moléculas que desempeña un papel clave en la regulación del balance energético es la proteína ob también denominada leptina. Zhang et al., también describen la clonación y secuenciación de la leptina, tanto de ratón como humana. La memoria de la patente GB Nº 2292382 se refiere entre otras cosas a polipéptidos, polipéptidos ob o sus variantes alélicas o análogos y a su uso para modular el peso corporal. En particular, dicha patente GB 2292382 describe que las leptinas y algunos de sus análogos, tales como agonistas, serían útiles para el tratamiento de la obesidad. Realmente, se encontró que la leptina derivada...

1. El uso de leptina o un homólogo o derivado de leptina opcionalmente junto con un inhibidor de la acción del VEGF o de la síntesis del VEGF y/o un inhibidor de la angiogénesis, en la preparación de un medicamento para inhibir la angiogénesis induciendo Ang-2, en donde dicho homólogo de leptina tiene actividad similar a la leptina, y en donde dicho derivado de leptina induce actividad inhibidora endotelial. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir la angiogénesis en tejido adiposo. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que incluye un inhibidor de la angiogénesis. 4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor del VEGF se selecciona de DMPX, un A2-antagonista 7-(beta-hidroxietil)teofilina, 8-fenilteofilina, el antagonista del receptor A2 de adenosina CSC, teobromina, una variante del VEGF antagonística, sFLT-1, Tranilast, ácido 8-(3-oxo-4,5,6trihidroxi-3H-xanten-9-il)-1-naftoico, suramina y factor-4 plaquetario. 5. Una composición farmacéutica que comprende leptina o un homólogo o derivado de leptina junto con un inhibidor de la acción del VEGF o de la síntesis de VEGF y/o un inhibidor de la angiogénesis, en donde dicho homólogo de leptina tiene actividad similar a la leptina, y en donde dicho derivado de leptina induce actividad inhibidora endotelial. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para modular procesos angiogénicos. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para inhibir la angiogénesis. 8. Una mezcla que comprende leptina y un inhibidor del VEGF. 12 ES 2 335 569 T3 13 ES 2 335 569 T3 14 ES 2 335 569 T3 ES 2 335 569 T3 16 ES 2 335 569 T3 17 ES 2 335 569 T3 18 ES 2 335 569 T3 19