Un método para determinar la predisposición de un paciente lipoatrófico para responder al tratamiento con una proteína de leptina,

y el método comprende: (a) determinación del nivel de leptina en el paciente previo a dicho tratamiento; (b) determinar si el nivel de leptina es inferior o igual a aproximadamente 4 ng/ml; y (c) asignar una predisposición a dicho paciente para responder a una terapia de sustitución comprendiendo el mencionado tratamiento con la mencionada proteína de leptina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso terapéutico de leptina, análogos de leptina y derivados de leptina en el tratamiento de la lipoatrofia humana.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Citas completas de las referencias pueden hallarse al final de la descripción detallada. [0003] Los síndromes de lipoatrofia (conocida también como lipodistrofia) constituyen un grupo heterogéneo de síndromes caracterizados por una escasez de tejido adiposo o graso. Esta enfermedad puede tener también asociadas anormalidades metabólicas. Esas anormalidades metabólicas incluyen la hipertrigliceridemia y la resistencia grave a la insulina acompañada habitualmente por diabetes mellitus (Reitmann et al., 2000). En humanos la lipoatrofia puede ser heredada genéticamente o adquirida. Hay más de una forma genética de lipoatrofia. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones en el gen que codifica el lamin A/C (LMNA) están relacionadas con la lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan (FPLD, Familiar Partial Lipodystrophy) (Cao et als., 2000). Los individuos con FPLD de Dunnigan nacen con una distribución de grasa normal, pero al llegar a la pubertad desarrollan una pérdida progresiva de grasa en las extremidades y troncal, que no afecta al tejido adiposo visceral y de cabeza y cuello. Una localización cromosómica distinta (9q34) se ha asociado también a un gen de enfermedad de lipodistrofia congénita generalizada (Garg et als., 1999). La lipodistrofia congénita generalizada es un trastorno recesivo caracterizado por una casi completa ausencia de tejido adiposo desde el nacimiento, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y acantosis nigricans.

Algunas formas de lipoatrofia en humanos son adquiridas. Por ejemplo, muchos pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y tratados con terapia antirretrovial de alta actividad (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy) desarrollan una lipodistrofia parcial, caracterizada por la pérdida de grasa subcutánea del rostro, extremidades y tronco, con aumento de la grasa visceral y una “joroba de búfalo” semejante a la que se observa en el síndrome de Cushing. Estos pacientes pueden desarrollar también trastornos metabólicos, tales como resistencia insulínica e hipertrigliceridemia. Las formas adquiridas de lipoatrofia pueden estar también relacionadas con la dermamiositis juvenil y otras enfermedades autoinmunes. [0005] Investigaciones realizadas en modelos animales han demostrado que esas anormalidades metabólicas pueden ir asociadas a pérdida de grasa (Gavrilova et al., 2000). Pero la resistencia insulínica y la hipertrigliceridemia que caracterizan a la lipoatrofia han demostrado ser extremadamente refractarias al tratamiento, aún cuando se han probado diversos enfoques (Garg, 2000). Uno de esos enfoques incluye el tratamiento con son 

tiazolidinedionas, que agonistas PPARγPeroxisome Proliferator Activated Receptor γ, receptor γ activado por proliferador de peroxisomas). Si bien las tiazolidinedionas son atractivas porque favorecen la diferenciación de adipocitos y la sensibilidad a la insulina, los pacientes a quienes se administran tiazolidinedionas son tratados generalmente con una terapia combinada, incluyendo insulina a altas dosis, agentes hipoglicémicos orales (ej. metformina y tiazolidinedionas), y fármacos hipolipemiantes (ej., fibratos y estatinas). A pesar de estas terapias, los pacientes con lipoatrofina siguen presentando hipertrigliceridemia grave (lo que provoca episodios recurrentes de pancreatitis aguda), hiperglicemia grave (que plantea el riesgo de retinopatía y nefropatía diabéticas), y esteatohepatitis no alcohólica (que puede provocar cirrosis) (Arioglu et als., 2000). De hecho, una de las tiazolidinedionas, la troglitazona, fue eliminada del mercado en los EE UU debido a su hepatotoxicidad, rara pero grave, lo que dejó a dos tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) disponibles (Reitmann, et als.). Por tanto, es necesario un tratamiento alternativo para la lipoatrofia. [0006] Se han desarrollado y comprobado diversos modelos animales de lipoatrofia modificados genéticamente. Pero estos modelos proporcionan resultados contradictorios en cuanto a la sensibilidad de esos animales al tratamiento con leptina. Por ejemplo, en un modelo de ratón transgénico, que expresa una versión nuclear truncada de SREBP-1 c e imita las características de la lipodistrofia generalizada congénita con resistencia a la insulina y un tejido adiposo marcadamente escaso, la infusión sistémica continua de leptina superó la resistencia a la insulina de los ratones (Shimomura et als., 1999). Por otra parte, un ratón transgénico distinto, que expresa el gen A-ZIP/F-1 y se caracteriza por la falta de tejido graso, una resistencia a la insulina grave, diabetes y unos niveles de leptina sérica muy reducidos, no respondió a la leptina a dosis similares, y dosis superiores resultaron mínimamente efectivas (Gavrilova et als, 2000). Toda eficacia con leptina disminuye también con la edad del animal (Id.). Además, aunque la resistencia a la insulina fue superada con leptina en los ratones transgénicos SREBP-1c, no se observó una regresión de la lipoatrofia (Shimomura et al.). [0007] Actualmente, el uso de la leptina en terapia humana se ha centrado principalmente en la reducción de la obesidad y su disfunción metabólica asociada (Heymsfield et als. 1999). Los pacientes con ausencia de leptina debido a mutaciones en el gen de la leptina tienen obesidad mórbida desde la infancia y presentan diversas anormalidades hormonales, incluyendo resistencia insulínica e hipogonadismo hipogonadotrópico (Montague et als., 1997). En uno de esos pacientes, la sustitución fisiológica con leptina recombinante durante un año resultó en una significativa reducción de peso y mejoría de las anormalidades hormonales (Farooqi et als., 1999; Solicitud PCT Nº.: WO 00/20872). En estos estudios previos no se abordó el empleo de leptina en el contexto de la lipoatrofia humana.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, como se reivindica, propone la proteína de leptina para su uso en el tratamiento en humanos con lipoatrofia y las anormalidades metabólicas asociadas, y un método para determinar la predisposición al tratamiento con leptina. En una versión, la leptina humana es usada en la terapia de sustitución hormonal en pacientes lipoatróficos con una baja concentración de leptina en suero. De preferencia se utiliza leptina recombinante humana. Las proteínas de la leptina pueden ser administradas por vía subcutánea o sistémica, o por cualquier otra vía, incluyendo métodos de terapia genética.

Al evaluar la predisposición del paciente lipoatrófico al tratamiento con leptina, puede determinarse la concentración sérica de leptina. De preferencia son sometidos al tratamiento con leptina los pacientes con una concentración sérica de leptina inferior a 4 ng/ml, y aún mejor inferior a 2 ng/ml, y preferiblemente inferior a 0,5 ng/ml. También es preferible que el tratamiento con leptina se administre a pacientes del sexo femenino con una concentración sérica de leptina < 4 ng/ml y a pacientes del sexo masculino con una concentración sérica de leptina < 3 ng/ml. Preferiblemente, la leptina se administra a pacientes masculinos con una concentración sérica de leptina < 2 ng/ml.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

La Figura 1A muestra la evolución clínica de la paciente NIH-1 con 4 meses de terapia con leptina. Se presentan datos históricos anteriores a la terapia con leptina (iniciada el Día 0) para demostrar la gravedad de los datos metabólicos. Se muestran importantes hitos de la terapia y de la mejoría de los parámetros metabólicos. La Figura 1B presenta imágenes de resonancia magnética axial ponderada en T1 de la paciente NIH-1 a nivel de L4 basal y a los 4 meses de terapia con leptina. Obsérvese la reducción del tamaño del hígado, y los consiguientes cambios de posición de los riñones y las estructuras de la línea media. [0011] La Figura 2 muestra que la leptina reduce la HbA1c en los pacientes diabéticos (n=8). Los datos se presentan como cambios medios y las barras de error indican un Intervalo de Confianza del 95%. También se presenta el valor basal y a los 4 meses ±EEM (error estándar de la media). *p<0,001 [0012] La Figura 3 muestra que la leptina mejora la curva de glucosa durante la tolerancia a la insulina y la tolerancia a la glucosa oral (n=9). Panel A: Glucosa en plasma en respuesta a 0,2 U.kg de insulina IV antes (círculos cerrados y línea continua) y 4 meses después (círculos abiertos y línea de puntos) de la terapia con leptina....

1. Un método para determinar la predisposición de un paciente lipoatrófico para responder al tratamiento con una proteína de leptina, y el método comprende:

(a) determinación del nivel de leptina en el paciente previo a dicho tratamiento;

(b) determinar si el nivel de leptina es inferior o igual a aproximadamente 4 ng/ml; y

(c) asignar una predisposición a dicho paciente para responder a una terapia de sustitución comprendiendo el mencionado tratamiento con la mencionada proteína de leptina.

2. El método de la reivindicación 1, donde el mencionado paciente es un hombre y el mencionado nivel de leptina es inferior o igual a aproximadamente 2 ng/ml antes del tratamiento.

3. El método de la reivindicación 1, donde el mencionado paciente es una mujer.

4. Un método para determinar la predisposición de un paciente lipoatrófico para responder al tratamiento con una proteína de leptina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, y el método comprende:

(a) determinar un nivel de leptina en el paciente antes del mencionado tratamiento;

(b) comprobar si el nivel de leptina de (i) un paciente masculino es inferior o igual a aproximadamente 2 ng/ml, o

(ii) una paciente femenina es inferior o igual a aproximadamente 4 ng/ml; y

(c) determinar la predisposición de dicho paciente para responder a una terapia de sustitución comprendiendo el mencionado tratamiento con leptina.

5. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el mencionado nivel de leptina se determina mediante un inmunoensayo de anticuerpos

6. Un régimen farmacéutico para el tratamiento de un paciente lipoatrófico determinando la predisposición de un paciente lipoatrófico para responder al tratamiento con una proteína de leptina mediante un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y posteriormente tratando al mencionado paciente con dicho régimen, comprendiendo este régimen una composición farmacéutica que incluye la mencionada proteína de leptina.

7. Un régimen farmacéutico para el tratamiento de la lipoatrofia, comprendiendo una combinación de un inhibidor de la proteasa y una proteína de leptina.

8. Un régimen farmacéutico para el tratamiento de la lipoatrofia, comprendiendo una combinación de una proteína de leptina y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que forman tiazolidinedionas, fibratos, estatinas y metformina.

9. Un régimen farmacéutico para el tratamiento de un paciente humano con anormalidades metabólicas asociadas a la lipoatrofia, comprendiendo dicho régimen una composición farmacéutica que incluye una proteína de leptina.

10. Un régimen farmacéutico para el tratamiento de un paciente humano con lipoatrofia, donde dicha lipoatrofia es una forma adquirida de la enfermedad, comprendiendo el régimen mencionado una composición farmacéutica que incluye una proteína de leptina.

11. El régimen farmacéutico de la reivindicación 10, donde el mencionado paciente humano es un paciente VIH positivo.

12. El régimen farmacéutico de la reivindicación 11, donde la forma adquirida de lipoatrofia está relacionada con tratar al paciente VIH positivo con terapia antiviral de alta actividad (HAART).

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la mencionada proteína de leptina es seleccionada entre el grupo consistente en SEQ ID NO:1 y SEQ ID NO:2.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6-12, donde la mencionada proteína de leptina es seleccionada entre el grupo consistente en SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO:2.