Una composición que comprende al menos un derivado de 1-nitroacridina y al menos otra sustancia inhibidora del crecimiento del tumor,

en la que la sustancia es pancratistatina o combretastatina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención está dirigida al uso de derivado(s) de 1–nitroacridina e inhibidor(es) de tumores para inhibir o prevenir el crecimiento tumoral, en particular, crecimiento de células tumorales de cáncer de próstata y metástasis, así como a las composiciones que comprenden derivado(s) de 1–nitroacridina e inhibidor(es) de tumores. En particular, el (los) inhibidor(es) tumorales puede(n) ser uno más agentes antiangiogénicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cáncer de próstata

El cáncer de próstata es el cáncer más común en hombres de más de sesenta años en países desarrollados. Los cálculos actuales de nuevos casos de cáncer de próstata en Norteamérica son aproximadamente 300.000 por año, de los cuales aproximadamente 40.000 sucumbirán a la enfermedad. La etiología del cáncer de próstata todavía no se entiende bien, pero la progresión de hiperplasia benigna hacia el cáncer patente requiere la coordinación de cambios en el ciclo celular y apoptosis y desregulación de factores de regulación del crecimiento negativo. El cáncer de próstata primario se puede curar por medio de prostatectomía radical, pero la enfermedad metastática es resistente a las formas más comunes de terapia.

Sin embargo, la mayor parte de las muertes por cáncer de próstata se debe a que la enfermedad metastática, en general, no responde con índices de curación buenos, a quimioterapia o radiación. La depleción hormonal por castración física o química por medio del uso de análogos hormonales que liberan gonadotropina, estrógenos exógenos, antiandrógenos, agentes progestacionales o inhibidores de la síntesis de enzimas adrenales, tales como cetoconazol y aminoglutetimida, ha sido durante mucho tiempo el modo principal de tratamiento para el cáncer de próstata. Ya que varios órganos diferentes tales como el hipotálamo, pituitaria, glándula suprarrenal, testículos y la próstata están implicados en la modulación de los efectos bioquímicos de andrógenos, la eliminación de los testículos elimina solamente el 40% de la hormona secretora total y de tal forma la terapia anti–hormonal química es el modo preferido de tratamiento. El inconveniente principal, aparte de los efectos secundarios tóxicos, es la generación de células independientes de hormonas muy agresivas que son resistentes a la terapia anti–hormonal. Probablemente tengan más éxito las modalidades de tratamiento que se pueden dirigir tanto a células sensibles a hormonas como a células insensibles a hormonas y se trata de uno de los principales desafíos en la terapia de cáncer de próstata.

Otras clases de fármacos contra el cáncer de próstata están actualmente en uso (revisado por Osterlink y col., en Cancer: Principles and Practice of Oncology, DeVita, V.T.,

Hellman, S., Rosenberg, S.A., Lippincott–Raven, 1997, páginas 1322 – 1375). Algunos ejemplos incluyen inhibidores del factor de crecimiento tales como suramina o estramustina que afecta al ensamblaje tubular y afecta a la matriz nuclear, un determinante clave de la estructura de cromatina y forma nuclear. Las reseñas sobre la eficacia de suramina, un compuesto que afecta la unión del factor del crecimiento con su receptor y estereoidogénesis adrenal se mezclan y el inconveniente principal en su uso individualmente o en combinación con hidrocortisona parece que presenta toxicidades que varían desde mielopatía, queratopatía en vórtice y coagulopatía. Los alcaloides de la vinca que también dirigen el ensamblaje microtubular, vinblastina y navelbina, han mostrado actividades modestas mientras que los agentes de disgregación citoesqueletal, etopósido y paciltaxel no muestran mucha actividad como agentes individuales pero han mostrado sinergizarse con estramustina. Otras terapias de combinación que se están evaluando en la actualidad incluyen ciclofosfamida más GM–CSF y cetoconazol más doxurubicina.

También se han realizado intentos terapéuticos con mitoxantrona. La mitoxantrona tiene actividad modesta por sí sola en pacientes con cáncer de próstata avanzado, pero puede proporcionar una paliación significativa cuando se combina con prednisona en lo que se refiere al alivio del dolor y calidad de vida terminal (Wiseman, 1997, Drugs Aging 10:473 – 485 y Smith, 2000, J. Urol. 163:248). La mitoxantrona y prednisona son las únicas combinaciones de tratamiento aprobada por la FDA aprobadas para el cáncer de próstata refractario a hormonas. La mielosupresión y neutropenia son las toxicidades principales que están desarrolladas.

Otros enfoques actualmente en investigación incluyen enfoques inmunológicos que usan antígenos específicos de próstata (PSA) y citoquinas tales como IL–2, IL–6, IL–7, GM– CSF y TNF y el uso de inhibidores de angiogénesis. La neovasculatura en células endoteliales es una diana terapéutica para un agente antiangiogénico.

Acridinas

Se ha estudiado una serie de derivados de acridina para detectar la actividad antitumoral. Un trabajo anterior mostró que 1– nitro–9–alquilaminoalquilaminoacridinas tenían actividad antitumoral buena (véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos nº 4.139.531, Gniazdowsk y col., 1995, Gen. Pharmacol. 26:473, Ledochowski, 1976, Mat. Med. Pol. 8:237, Mazerska y col., 1984, Eur. J. Med. Chem. 19:199, Pawlak y col., 1984, Cancer Res. 44:4829, documento EP 38572).

Se han formulado composiciones de acridinas y otros agentes antitumorales. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos nº 5.891.864 desvela composiciones anticancerígenas que comprenden derivados de acridina y un compuesto de guanosina. Los compuestos específicamente desvelados incluyen acriflavina neutral, acriflavina, naranja de acridina, amarillo de acridina G, diacridina, mostaza de anilina, guanosina, hidrato de guanosina e isoguanosina. Se afirma que los compuestos de acridina por sí solos tienen un efecto anticancerígeno pequeño y los compuestos de guanosina no tienen ninguno, por lo que los compuestos de guanosina refuerzan el efecto anticancerígeno de los derivados de acridina. Se observa que estas composiciones se pueden usar para tratar el cáncer de pulmón, hepatoma, leucemia, tumor sólido y carcinomas del tejido epitelial. También se menciona que las composiciones también pueden comprender una cantidad eficaz antitumoral potenciada de un immunomodulador, agente antitumoral o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La patente de Estados Unidos nº 5.759.514 desvela un conjugado para terapia tumoral que comprende una proteína o polipéptido de fijación de diana celular del tumor y una molécula pequeña de fijación de diana del ácido nucleico marcada con radioisótopos. Este conjugado se puede unir a la superficie de la célula tumoral y se endocitosa posteriormente. Una vez endocitosado el conjugado, se puede descomponer líticamente a la molécula pequeña marcada con radioisótopos. Esta molécula pequeña marcada con radioisótopos puede entrar en el núcleo de la célula tumoral. La molécula pequeña se puede unir al ácido nucleico de la célula tumoral y la marca con radioisótopos puede descomponer los núcleos celulares del tumor. La proteína o polipéptido de fijación de diana celular del tumor incluye un anticuerpo o fragmento del mismo, hormona del polipéptido o factor del crecimiento. La molécula pequeña puede ser una fluoresceína, una acridina tal como 3–acetamido–5–yodo–6–aminoacridina o nitracrina, una diacridina, derivados de bromuro de etidio, fenantridinas, antraciclinas, y derivados de quinazolina. La marca con radioisótopos es un radioisótopo emisor de electrones Auger tales como 125I, 32P, 188Rh, 131I, 77Br, 225At, y 213Bi. Estos conjugados se analizan en células de carcinoma.

La patente de Estados Unidos nº 5.696.131 desvela el uso de acridina carboxamidas en combinación con otros fármacos citotóxicos para el tratamiento de leucemia, melanoma, cáncer testicular, cerebral, de ovario, de pulmón, de colon avanzado y de mama. De forma adicional, se describe que las acridina carboxamidas se pueden usar en combinación con otros fármacos citotóxicos, tales como un reactivo de ADN (como por ejemplo, cisplatina, ciclofosfamida, bleomicina y carboplatino), un inhibidor de la síntesis de ADN (5–fluorouracil, 5–fluorodesoxiuridina y metotrexato) o un agente que disgrega el aparato mitótico (taxol y alcaloides de la vinca) para salvar la resistencia al multifármaco. Además, se propone que estos compuestos se puedan usar con un tratamiento de “rescate” con...

1. Una composición que comprende al menos un derivado de 1-nitroacridina y al menos otra sustancia inhibidora del crecimiento del tumor, en la que la sustancia es pancratistatina o combretastatina.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho derivado de 1-nitroacridina es un derivado de 1– nitro–9–alquilaminoacridina.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho derivado de 1-nitroacridina es una 1–nitro–9–hidroxialquilaminoacridina o 1–nitro–9– alcoxialquilaminoacridina.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el derivado de 1nitroacridina se selecciona de 1-nitro-9-hidroxietilaminoacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metil1-nitroacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-7-metoxi-1-nitroacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-7-metoxi4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-acetoxietilamino)-1-nitroacridina, 9-(2'-propionoxietilamino)-1nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-7-metoxi-1-nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-4metil-1-nitroacridina, 9-(2'-acetoxietilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-propionoxietilamino)-4metil-1-nitroacridina, 9-(3'-acetoxipropilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'propionoxipropilamino)-4-metil-1-nitroacridina, 9-(2'-hidroxietilamino)-4-metoxi-1-nitroacridina, 9-(3'-hidroxipropilamino)-4-metoxi-1-nitroacridina, 9-(4'-hidroxibutilamino)-4-metoxi-1nitroacridina, 9-(4'-hidroxibutilamino)-7-metoxi-1-nitroacridina y 9-(2'-acetoxietilamino)-7metoxi-4-metil-1-nitroacridina.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sustancia es combretastatina.

6. Una combinación medicamentosa que comprende:

a) una composición que comprende un derivado de 1–nitroacridina; y

b) a una composición que comprende otra sustancia que inhibe el crecimiento

del tumor, en la que la sustancia es pancratistatina o combretastatina

7. Una combinación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 6, en la que

el derivado de 1–nitroacridina es como se especifica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

8. Una combinación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sustancia es combretastatina.

9. Uso de un derivado (s) de 1–nitroacridina y otra sustancia inhibidora del crecimiento del tumor, en el que la sustancia es pancratistatina o combretastatina, para la fabricación de un medicamento o combinación medicamentosa para inhibir o prevenir el crecimiento del tumor y/o prevenir o inhibir la metástasis de dicho tumor en un mamífero.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tumor es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, linfoma, sarcoma o leucemia.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 o reivindicación 10, en el que la sustancia es combretastatina.

12. Una combinación de compuestos, que es a) uno o más derivados de 1–nitroacridina, y b) pancratistatina o combretastatina,

para su usi en la inhibición o prevención del crecimiento del tumor y/o prevenir o inhibir la metástasis de dicho tumor en un mamífero.

13. Una combinación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el tumor es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, linfoma, sarcoma o leucemia.

14. Una combinación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 12 o reivindicación 13, en la que la sustancia es combretastatina.

15. Una composición que comprende un derivado de 1–nitroacridina, en el que dicho derivado de 1–nitroacridina es una 1–nitro–9–hidroxialquilaminoacridina o 1–nitro–9– alcoxialquilaminoacridina, y una sustancia inhibidora del crecimiento del tumor, en la que la sustancia que inhibe el crecimiento del tumor es combretastatina o doxorubicina.

16. Una combinación medicamentosa que comprende:

a) una composición que comprende un derivado de 1–nitroacridina, en la que dicho derivado de 1–nitroacridina es una 1–nitro–9– hidroxialquilaminoacridina o 1–nitro–9–alcoxialquilaminoacridina; y b) una composición que comprende otra sustancia que inhibe el crecimiento del tumor, en la que la sustancia que inhibe el crecimiento del tumor es combretastatina o doxorubicina;

17. Uso de un derivado (s) de 1–nitroacridina, en el que dicho derivado de 1– nitroacridina es una 1–nitro–9–hidroxialquilaminoacridina o 1–nitro–9–alcoxialquilaminoacridina, y otra (s) sustancia (s) que inhibe(n) el crecimiento del tumor, en el que la otra sustancia es combretastatina o doxorubicina, para la fabricación medicamentosa o combinación medicamentosa para inhibir o prevenir el crecimiento del tumor y/o prevenir o inhibir la metástasis de dicho tumor en un mamífero.

18. Una combinación de compuestos, que es a) 1–nitro–9–hidroxialquilaminoacridina o 1–nitro–9–alcoxialquil-aminoacridina; y b) combretastatina o doxorubicina

20 para su uso en la inhibición o prevención del crecimiento del tumor y/o prevenir o inhibir la metástasis de dicho tumor en un mamífero.

19. Una combinación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 18, en la que

el tumor es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, linfoma, sarcoma o 25 leucemia.