Uso de compuestos agonistas de la actividad PI3K en la elaboración de composiciones farmacéuticas,

dichas composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La invención describe el uso de un compuesto activador de la actividad de la vía sinaptogénica PI3K en la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o con pérdida de sinapsis, por ejemplo la enfermedad Alzheimer o Parkinson, así como una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, por ejemplo una construcción genética o un vector de expresión PI3K que permite la expresión de una proteína o péptido con actividad sinaptogénica PI3K

Uso de compuestos agonistas de la actividad PI3K en la elaboración de composiciones farmacéuticas, dichas composiciones farmacéuticas y sus aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Sector de la técnica

Biomedicina y biotecnología. Desarrollo de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades humanas que cursan con neurodegeneración y pérdida de sinapsis.

Estado de la técnica

El número de sinapsis (N) en un sistema nervioso cambia bajo la influencia de una gran variedad de factores no patológicos que incluyen el estado hormonal (Kretz, O. et al., Hippocampal synapses depend on hippocampal estrogen synthesis. J. Neurosci. 24, 5913-5921, 2004), la actividad (Harris, K.M., Fiala, J.C., & Ostroff, L. Structural changes at dendritic spine synapses during long-term potentiation. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 358: 745-748, 2003; Devaud, J.M., & Ferrús, A. Molecular genetics of activity-dependent synaptic changes. J. Neurogenet. 17: 271-293, 2004) o la edad (Coggan, J.S. et al., Age-associated synapse elimination in mouse parasympathetic ganglia. J. Neurobiol. 60: 214-226, 2004; Gan, W.B., Kwon, E., Feng, G., Sanes, J.R., & Lichtman, J.W. Synaptic dynamism measured over minutes to months: age-dependent decline in an autonomic ganglion. Nat. Neurosci. 6, 956-960, 2003; Rosenzweig, E.S. & Barnes, C.A. Impact of aging on hippocampal function: plasticity, network dynamics, and cognition. Prog. Neurobiol. 69, 143-179, 2003). También, los defectos cognitivos asociados a la edad o a ciertas patologías resultan en la pérdida generalizada de sinapsis en las neuronas cerebrales (Coleman, P.D. & Yao, P.J. Synaptic slaughter in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 24: 1023-1027, 2003; Spires, T.L. & Hyman, B.T. Neuronal structure is altered by amyloid plaques. Rev Neurosci. 15: 267-278, 2004). Sin embargo, N no parece cambiar con la edad en el estrato radial de CA1 mientras que está severamente reducido en el giro dentado del hipocampo de rata (Geinisman, Y. et al., Aging, spatial learning, and total synapse number in the rat CA1 stratum radiatum. Neurobiol. Aging. 25, 407-416, 2004). Además, las sinapsis excitatorias, pero no las inhibitorias, parecen estar reducidas en la corteza prefrontal de monos viejos (Luebke, J.I., Chang, Y.M., Moore, T.L., & Rosene, D.L. Normal aging results in decreased synaptic excitation and increased synaptic inhibition of layer 2/3 pyramidal cells in the monkey prefrontal cortex. Neuroscience 125, 277-288, 2004). Estos resultados sugieren que la pérdida de sinapsis es específica de la región, e incluso, del tipo neuronal. En este contexto, la modulación local del número de neuronas podría ser una forma eficiente de aminorar el deterioro cognitivo asociado a la edad o la patología.

Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares que controlan N en cada neurona bajo unas condiciones fisiológicas particulares, permanecen ampliamente desconocidos. Como una primera aproximación, el número de sinapsis (N) que una neurona establece está relacionado con su tamaño celular. Así, queda justificado investigar el papel que el mecanismo molecular que controla el tamaño celular pudiera tener sobre la sinaptogénesis. En Drosophila, la mutación gigas provoca un incremento entre dos y tres veces del número de sinapsis y del tamaño celular de las neuronas sensoriales (Acebes, A. & Ferrús, A. Increasing the number of synapses modifies olfactory perception in Drosophila. J. Neurosci. 21: 6264-6273, 2001; Canal, I., Fariñas, I, Gho, M. & Ferrús, A. The presynaptic cell determines the number of synapses in the Drosophila optic ganglia. Eur. J. Neurosci. 6: 1423-1431, 1994). gigas, el ortólogo en Drosophila del gen humano TSC2, es un componente clave de la vía de señalización del receptor de insulina (InR) que regula negativamente TOR (Inoki, K., Zhu, T. & Guan, K.L. TSC2 mediates cellular energy response to control cell growth and survival. Cell 115: 577-590, 2003; Brogiolo, W. et al., An evolutionarily conserved function of the Drosophila insulin receptor and insulin-like peptides in growth control. Curr Biol. 11: 213-221, 2001; Marygold, S.J. & Leevers, S.J. Growth signaling: TSC takes its place. Curr Biol. 12: R785-787, 2002). Por otro lado, la vía del receptor de insulina (InR) (ver Figura 6) controla el tamaño celular a través de una red de interacciones, conservada entre muchas especies, que integra procesos que van desde la actividad ARN polimerasa I (Drakas, R., Tu, X. & Baserga, R. Control of cell size through phosphorylation of upstream binding factor 1 by nuclear phosphatidylinositol 3-kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 101, 9272-9276, 2004) hasta la progresión del ciclo celular y la ingesta de nutrientes (Lynch, M., Fitzgerald, C., Johnston, K.A., Wang, S. & Schmidt, E.V. Activated eIF4E-binding protein slows G1 progression and blocks transformation by c-myc without inhibiting cell growth. J. Biol. Chem. 279, 3327-3339, 2004).

En este contexto, se sabe que la insulina juega un papel en la conectividad neural durante el desarrollo (Song, J., Wu, L., Chen, Z., Kohanski, R. A. & Pick, L. Axons guided by insulin receptor in Drosophila visual system. Science 300: 502-505, 2003), la actividad sinóptica (Huang, C.C., You, J.L., Lee, C.C., & Hsu, K.S. Insulin induces a novel form of postsynaptic mossy fiber long-term depression in the hippocampus. Mol. Cell. Neurosci. 24: 831-841, 2003) y el comportamiento adulto (Zhao, W. et al. Brain Insulin Receptors and Spatial Memory. Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats. J. Biol. Chem. 274: 34893-34902, 1999).

Además, la actividad de la vía del InR está pareja con otras vías que también exhiben propiedades sinaptogénicas. Por ejemplo, las vías de señalización de Wg/Wnt y TGFß coordinan elementos pre- y post-sinópticos actuando como morfógenos secretados (Packard, M. et al., The Drosophila Wnt, wingless, provides an essential signal for pre- and postsynaptic differentiation. Cell 111: 319-330, 2002). También, la kinasa de adhesion focal (FAK), PKC o el proto-oncogen ras son conocidos por jugar un papel en la sinaptogénesis (Rico, B. et al., Control of axonal branching and synapse formation by focal adhesion kinase. Nat. Neurosci. 7: 1059-1069, 2004; Ruiz-Canada, C. et al. New synaptic bouton formation is disrupted by misregulation of microtubule stability in aPKC mutants. Neuron 42, 567-580 (2004; Arendt, Th. et al. Neuronal activation of Ras regulates synaptic connectivity. Eur J. Neurosci. 19: 2953-2966, 2004). Todas estas moléculas de señalización forman una intrincada red regulatoria cuyo resultado final reflejará el balance entre los factores que promueven y los que inhiben la sinaptogénesis. Red que, además, sustenta la coordinación necesaria entre el tamaño celular y la actividad metabólica. La actividad adicional de estos mecanismos sinaptogénicos puede explicar la observación de la presente invención de que la regulación a la baja de la vía del PI3K (e.j.: por la regulación a la alta de PI3K^DN o los represores TSC1/TSC2 y S6K) no tiene efectos sinópticos negativos.

Usando un novedoso y altamente sensible procedimiento para monitorizar el número de sinapsis en el cerebro de Drosophila, se ha descubierto que la actividad de la vía InR-PI3K controla la formación y el mantenimiento de nuevas sinapsis de una forma autónoma celular lo que abre nuevas posibilidades terapéuticas.

Con anterioridad, se han descrito la existencia de compuestos inhibidores de PI3K útiles para el tratamiento de tumores y otras enfermedades humanas (W02005042519, AU2003280188, W02005023800, US2005014771). Sin embargo, con la excepción de la identificación de la PI3K/akt como promotora de la hipertrofia muscular y la perspectiva de la utilidad de activadores de esta vía para el tratamiento de la atrofia muscular (Methods of inhibiting atrophy or promoting hypertrophy, Regeneron Pharma. NZ519087) no se han descrito enfermedades humanas en las que el incremento de la actividad de PI3K pueda constituir una aplicación terapéutica.

Descripción de la invención