SINTESIS DE 2-HYDROXI-N,N-DIMETIL-3-((2-((1(R)-(5-METIL-2-FURANIL)PROPIL)AMINO)-3,4-DIOXO-1-CICLOBUTEN-1-IL)AMINO)BENZAMIDA.
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/011882.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.
Inventor/es: FU, XIAOYONG, MCALLISTER, TIMOTHY, L., SCHUMACHER, DORIS, P., KIM-MEADE, AGNES, S., SUDHAKAR, ANANTHA, YIN,JIANGUO, ZHANG,SHUYI, WINTERS,JASON,L.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C235/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono acíclicos.
- C07D307/52 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
Clasificación PCT:
- C07C205/60 C07C […] › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › en posición orto del grupo carboxilo, p. ej. ácidos nitrosalicílicos.
- C07D307/52 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
Clasificación antigua:
- C07C205/60 C07C 205/00 […] › en posición orto del grupo carboxilo, p. ej. ácidos nitrosalicílicos.
- C07D307/52 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
Fragmento de la descripción:
Síntesis de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida.
Campo de la invención
Esta solicitud describe un proceso novedoso para sintetizar 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida.
Antecedentes de la invención
La 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[1(R)-(5-metil-2-furanil)propil]amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida (compuesto de fórmula I):
se describe en las Solicitudes de Estados Unidos con Nº de serie 10/122.841 (presentada el 15 de abril de 2002 y actualmente abandonada), 10/208.412 (presentada el 30 de julio de 2002) y 10/241.326 (presentada el 11 de septiembre de 2002), cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia. El compuesto de fórmula I también se describe en el documento WO 02/083624 (presentado el 15 de abril de 2002 y publicado el 24 de octubre de 2002). El documento WO 02/083624 también describe un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula I usando D-valinol como auxiliar quiral.
El compuesto de fórmula I es útil para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas CXC. Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas que se liberan por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Las quimiocinas CXC incluyen la interleuquina-8 (IL-8), la proteína-1 activadora de neutrófilos (NAP-1), la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4.
Continúa la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad de receptores de quimiocina CXC. Por ejemplo, afecciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de subconjuntos de neutrófilos y células T en el sitio inflamatorio y en el crecimiento tumoral) se beneficiarían de compuestos que sean inhibidores de la unión a los receptores de IL-8.
En vista de la importancia de antagonistas que se unan al receptor de quimiocinas CXC, siempre son de interés métodos novedosos para preparar dichos antagonistas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a procesos para preparar el compuesto de fórmula I:
usando los compuestos de fórmulas II, Q y XI o XII:
en las que A se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br); y R representa alquilo (C1-C10).
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula V:
usa compuestos de fórmulas II y Q:
en las que A se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br); y R representa alquilo (C1-C10).
Esta invención también se refiere a la preparación de un compuesto de fórmula XI o XII:
usando un compuesto de fórmula III:
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV
usa un compuesto de fórmula II:
en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br).
En un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV(i):
a partir de un compuesto de fórmula II:
A se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I (prefiriéndose Br).
Esta invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula XIII:
usando compuestos de fórmulas Q y XI, o Q y XII:
y
Esta invención también se refiere al compuesto intermedio
preparado durante un proceso de esta invención.
Esta invención también se refiere al compuesto intermedio
preparado durante un proceso de esta invención.
Esta invención también se refiere al compuesto intermedio
preparado durante un proceso de esta invención.
La presente invención también se refiere al compuesto intermedio
preparado durante un proceso de esta invención.
Esta invención también se refiere al compuesto intermedio
preparado durante un proceso de esta invención.
El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso de esta invención.
El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso de esta invención.
El compuesto intermedio
puede prepararse durante un proceso de la presente invención.
El proceso de la invención para preparar el compuesto de fórmula I posee varias ventajas: el ácido 5-bromo-3-nitrosalicílico se puede obtener fácilmente y es de menor costo, no existe la necesidad de aislar el compuesto intermedio de reducción inestable de fórmula IV(i), el compuesto de fórmula XI se purifica con mayor facilidad debido a que no se utiliza la cromatografía en columna y la formación de la sal del compuesto XI mejoró la pureza quiral de la amina.
Descripción de la invención
Como se usan en este documento, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"g" = gramos.
"HPLC" = Cromatografía Líquida de Alta Resolución.
"DBU" = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
"DMAP" = 4-dimetilaminopiridina.
"DME" = éter dimetílico.
"DMF" = N,N-dimetilformamida.
"DMSO" = ácido dimetilsulfónico.
"MHz" = Megahertzios.
"ml" = mililitros.
"P.f." = punto de fusión.
"RMN" = espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
"THF" = tetrahidrofurano.
"TMS" = trimetilsililo.
"TMSOTF" = O-triflato de trimetilsililo.
"TBME" = terc-butilmetil éter.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a 12 átomos de carbono...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:
que comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula II
en un compuesto de fórmula IV:
donde A, en los compuestos de fórmulas II e IV, se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I;
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV(i) con un compuesto de fórmula Q:
en el que R representa alquilo (C1-C10), para producir un compuesto de fórmula V:
(d) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula VI:
(e) añadir un grupo protector al compuesto de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
en la que G representa un grupo protector;
(f) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento, para producir un compuesto de fórmula VIII:
(g) retirar el grupo protector (G) del compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
(h) convertir el compuesto de fórmula IX en un compuesto imino intermedio de fórmula X:
(i) convertir el compuesto imino intermedio de fórmula X en la sal de fórmula XI:
(j) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula I; o
(k) convertir el compuesto de fórmula XI en la amina libre:
y hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula I.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula XI en la etapa (i) se transforma en el compuesto de fórmula XII:
haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula XI en un disolvente adecuado con una base adecuada y, luego, el compuesto de fórmula XII se hace reaccionar con el compuesto de fórmula V para producir el compuesto de fórmula I.
3. El proceso de la reivindicación 1, en el que el sustituyente A es Br.
4. El proceso de la reivindicación 1, en el que G representa un grupo protector seleccionado entre el grupo que consiste en: reactivos de sililación y ésteres.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el que el ácido en dicho compuesto de fórmula XI se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H2SO4, HCl, H3PO4, HBr, y ácidos carboxílicos y sus mezclas.
6. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) comprende hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II con un cloruro de ácido adecuado en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada, y posteriormente hacer reaccionar la mezcla de reacción resultante con dimetilamina.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) comprende preparar una mezcla de dicho compuesto de fórmula IV, un catalizador de hidrogenación, y una base adecuada, y presurizar la mezcla bajo presión de H2.
8. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (c) comprende añadir 3,4-dialcoxi-3-ciclobuten-1,2-diona a dicho compuesto de fórmula IV(i) de la etapa (b), ajustando la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un compuesto de fórmula V.
9. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (d) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica de agua para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI.
10. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (e) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (d), y calentar la solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino protegido de fórmula VII.
11. El proceso de la reivindicación 1, en el que el reactivo organometálico, en la etapa (f), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio.
12. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (g) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (f) con un ácido, seguido del tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX.
13. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (h) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R4NH2 y, después de la adición de dicho R4NH2, añadir el agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO4, Pb(OAc)4, H5IO6 y sus mezclas, donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X.
14. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (i) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (h) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI.
15. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa (j) comprende combinar el compuesto de fórmula XI de la etapa (i), el compuesto de fórmula V de la etapa (c), una base adecuada y un disolvente adecuado, y calentar la mezcla de reacción resultante para producir el compuesto de fórmula I.
16. El proceso de la reivindicación 1, en el que en la etapa (k) se usa una cantidad catalítica de base en la reacción del compuesto de fórmula V con el compuesto de fórmula XII.
17. El proceso de la reivindicación 1, en el que:
18. El proceso de la reivindicación 17 en el que:
19. El proceso de la reivindicación 18, en el que dicho ácido en la etapa (i) es un ácido sulfónico seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido paratoluensulfónico y ácido alquilsulfónico;
20. El proceso de la reivindicación 19, en el que dicho ácido es ácido paratoluensulfónico.
21. El proceso de la reivindicación 18, en el que:
22. El proceso de la reivindicación 18, en el que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas.
23. El proceso de la reivindicación 20, en el que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas.
24. El proceso de la reivindicación 21, en el que la etapa (c) comprende adicionalmente añadir una base al compuesto de fórmula IV(i), donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas.
25. El proceso de la reivindicación 18, en el que:
26. El proceso de la reivindicación 21, en el que:
27. El proceso de la reivindicación 22, en el que:
28. El proceso de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V.
29. El proceso de la reivindicación 25, en el que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V.
30. El proceso de la reivindicación 26, en el que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V.
31. El proceso de la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula I se produce en la etapa (k) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula V.
32. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula XI o XII:
que comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula VI:
(b) mezclar un grupo protector con el compuesto de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
en la que G representa un grupo protector;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento, para producir un compuesto de fórmula VIII:
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un compuesto imino intermedio de fórmula X:
(f) convertir el compuesto imino intermedio de fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) convertir el compuesto de fórmula XI en la amina libre:
33. El proceso de la reivindicación 32, en el que G representa un grupo protector seleccionado entre el grupo que consiste en: reactivos de sililación y ésteres.
34. El proceso de la reivindicación 32, en el que el ácido en dicho compuesto de fórmula XI se selecciona entre el grupo que consiste en: ácidos sulfónicos, ácidos tartáricos, H2SO4, HCl, H3PO4, HBr y ácidos carboxílicos, y sus mezclas.
35. El proceso de la reivindicación 32, en el que la etapa (a) comprende mezclar una solución de R-2-(-)-fenilglicinol con dicho compuesto de fórmula III, y calentar la solución resultante a reflujo con la retirada azeotrópica del agua para proporcionar el compuesto imino de Fórmula VI.
36. El proceso de la reivindicación 32, en el que la etapa (b) comprende mezclar un ácido y un reactivo de sililación con el compuesto de fórmula VI de la etapa (a), y calentar la solución a reflujo para proporcionar un compuesto imino protegido de fórmula VII.
37. El proceso de la reivindicación 32, en el que el reactivo organometálico, en la etapa (c), se encuentra en un disolvente adecuado, y dicho reactivo organometálico se selecciona entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio.
38. El proceso de la reivindicación 32, en el que la etapa (d) comprende desproteger el compuesto imino de fórmula VIII de la etapa (c) con un ácido, seguido de tratamiento con una base para formar dicho compuesto de fórmula IX.
39. El proceso de la reivindicación 32, en el que la etapa (e) comprende disolver el compuesto de fórmula IX en un disolvente adecuado, añadir R4NH2 y, con posterioridad a la adición de dicho R4NH2, añadir un agente adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: NaIO4, Pb(OAc)4, H5IO6 y sus mezclas, donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo, para proporcionar el compuesto intermedio de fórmula X.
40. El proceso de la reivindicación 32, en el que la etapa (f) comprende (1) disolver dicho compuesto intermedio de fórmula X de la etapa (e) en un disolvente adecuado, y (2) añadir un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula XI.
41. El proceso de la reivindicación 32, en el que:
42. El proceso de la reivindicación 41, en el que:
43. El proceso de la reivindicación 42, en el que:
44. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula XIII:
que comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula VI:
(b) añadir un grupo protector al compuesto de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
en la que G representa un grupo protector;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento, para producir un compuesto de fórmula VIII:
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un compuesto imino intermedio de fórmula X:
(f) convertir el compuesto imino intermedio de fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula Q:
en la que R representa alquilo (C1-C10), para producir el compuesto de fórmula XIII; o
(h) convertir el compuesto de fórmula XI en la amina libre:
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI en un disolvente adecuado con una base adecuada, y haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula XII con Q:
donde R representa alquilo (C1-C10), para producir el compuesto de fórmula XIII.
45. El proceso de la reivindicación 44, en el que:
46. El proceso de la reivindicación 45, en el que:
47. El proceso de la reivindicación 46, en el que:
48. Un proceso para producir un compuesto de fórmula 1:
que comprende:
(a) convertir el compuesto de fórmula III
en un compuesto de fórmula VI:
(b) añadir un grupo protector al compuesto de fórmula VI para producir un compuesto de fórmula VII:
en la que G representa un grupo protector;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con un reactivo organometálico adecuado, seguido de procesamiento, para producir un compuesto de fórmula VIII:
(d) retirar el grupo protector (G) del compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula IX:
(e) convertir el compuesto de fórmula IX en un compuesto imino intermedio de fórmula X:
(f) convertir el compuesto imino intermedio de fórmula X en la sal de fórmula XI:
(g) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI con el compuesto de fórmula Q:
para producir un compuesto de fórmula XIII:
en la que R representa alquilo (C1-C10) en las fórmulas Q y XIII; o
(h) convertir el compuesto de fórmula XI en un compuesto de fórmula XII:
y hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con un compuesto de fórmula Q:
para producir un compuesto de fórmula XIII:
en la que R representa alquilo (C1-C10) en las fórmulas Q y XIII;
(i) convertir el compuesto de fórmula II
en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I, en un compuesto de fórmula IV:
(j) hidrogenar el compuesto de fórmula IV con un catalizador de hidrogenación adecuado a presión de hidrógeno, para formar el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(k) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV(i) con el compuesto de fórmula XIII para producir el compuesto de fórmula I.
49. El proceso de la reivindicación 48, en el que:
50. El proceso de la reivindicación 49, en el que:
51. El proceso de la reivindicación 50, en el que:
52. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:
que comprende:
(a) disolver el compuesto de fórmula II:
en:
un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF,
t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo, y
un cloruro de ácido seleccionado entre el grupo que consiste en: cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo, donde se usa opcionalmente una cantidad catalítica de DMF cuando se usa cloruro de oxalilo;
y ajustar la temperatura de la mezcla de reacción resultante de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 110ºC;
enfriar la mezcla de reacción, cuando se completa la reacción, a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 10ºC;
añadir dimetilamina gaseosa o una solución de dimetilamina, a una concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula II, donde el disolvente usado en dicha solución de dimetilamina se selecciona entre el grupo que consiste en: acetonitrilo, THF, t-butilmetiléter, cloruro de metileno, tolueno, acetato de etilo, éter dietílico y cloroformo;
ajustar la temperatura de la mezcla de reacción resultante a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC; acidificar la mezcla de reacción resultante con un ácido acuoso a un pH de aproximadamente 0 a aproximadamente 7, para producir un compuesto de fórmula IV:
en la que A se encuentra en los compuestos de fórmulas II e IV se selecciona entre el grupo que consiste en Br, Cl e I;
(b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV mezclando dicho compuesto de fórmula IV con:
una base seleccionada entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina y sus mezclas, donde dicha base se encuentra a una concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV,
un catalizador de hidrogenación seleccionado entre el grupo que consiste en: Pd/C, Pt/C, PdOH, y níquel Raney; y
un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: THF, metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrilo, acetato de etilo y sus mezclas; y
presurizando la mezcla resultante a una presión de hidrógeno de aproximadamente 68947 a aproximadamente 3447350 Pa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 psi) para producir el compuesto intermedio de fórmula IV(i):
(c) añadir el compuesto de fórmula Q:
a una concentración de al menos 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV(i), a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula IV(i) que se obtiene en la etapa (b), y ajustando la temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC para producir un compuesto de fórmula V:
en la que R en dicho compuesto de fórmula Q se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo e isopropilo, y donde dicha reacción se cataliza opcionalmente mediante una base seleccionada entre el grupo que consiste en: KOH, NaOH, Na2CO3, K2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, tetrametilguanidina, DBU, diisopropiletilamina, y sus mezclas;
(d1) mezclar: el compuesto de fórmula V de la etapa (c) con el compuesto de fórmula XI
y una base en un disolvente, calentar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC, y después acidificar la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 7, para producir un compuesto de fórmula I; seleccionándose dicha base entre el grupo que consiste en: piridina, dimetilaminopiridina (DMAP), diisopropiletilamina y -N(R2)3; donde cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: alquilo y cicloalquilo; y utilizándose dicha base a una concentración de al menos aproximadamente 1 equivalente molar con respecto al compuesto de fórmula IV; y seleccionándose dicho disolvente entre el grupo que consiste en: disolventes de tipo nitrilo, tipo éter, y alcohólicos; o
(d2) mezclar el compuesto de fórmula XI:
con agua y un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: éteres y cloruro de metileno;
alcalinizar la mezcla de reacción en una base seleccionada entre el grupo que consiste en: NaOH, KOH, Mg(OH)2, Na2CO3 y K2CO3, a un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 14, realizándose dicha alcalinización a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC para producir un compuesto de fórmula XII:
disolver dicho compuesto de fórmula V de la etapa (c) en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: disolventes alcohólicos, disolventes de tipo nitrilo, disolventes de tipo éter y tolueno;
mezclar la solución resultante con el compuesto de fórmula XII, y opcionalmente añadir una cantidad catalítica de una base a la solución resultante, donde dicha base se selecciona entre el grupo que consiste en: piridina y -N(R3)3, donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo, arilo, aralquilo, y arilalquilo, y donde la temperatura de la mezcla resultante es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 150ºC, para producir un compuesto de fórmula I;
(e) donde dicho compuesto de fórmula XI se prepara: mezclando el compuesto de fórmula III:
con 0,01 equivalentes molares, con respecto al compuesto de fórmula III, de R-2-(-)-fenilglicinol en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en: disolventes aromáticos, disolventes halogenados, disolventes alcohólicos, disolventes de tipo nitrilo, disolventes de tipo éter y sus mezclas, y calentando la mezcla resultante a reflujo para producir un compuesto de fórmula VI:
mezclando la solución que comprende el compuesto de fórmula VI con un reactivo de sililación seleccionado entre el grupo que consiste en: hexametildisilazano, cloruro de TMS, y TMSOTF, donde el cloruro de TMS o TMSOTF se usa en combinación con una base de arilo o alquilo, y un ácido a una concentración de al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VI, seleccionándose dicho ácido entre el grupo que consiste en: sulfato de amonio, nitrato de amonio, cloruro de amonio, H2SO4, HCl, H3PO4, ácido cítrico, cloruro de mesilo, ácido paratoluensulfónico, sal de piridinio del ácido paratoluensulfónico, y ácido alquilsulfónico, y calentando la mezcla de reacción resultante a reflujo para producir un compuesto imino de fórmula VII:
en la que G representa un grupo protector que es el reactivo de sililación empleado;
mezclando dicho compuesto imino de fórmula VII con un reactivo organometálico en un disolvente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, seleccionándose dicho reactivo organometálico entre el grupo que consiste en: dietilcinc, bromuro de etilcinc, cloruro de etilcinc, bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio y etil litio, utilizándose dicho reactivo organometálico a una concentración de 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VII, seleccionándose dicho disolvente entre el grupo que consiste en: benceno, tolueno, TBME, THF, DME, dimetoxietano, y sus mezclas, para producir un compuesto de fórmula VIII:
añadiendo el compuesto de fórmula VIII a un ácido acuoso frío, encontrándose dicho ácido a una concentración de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula VIII, añadiendo agua y un cosolvente y mezclando la mezcla resultante, añadiendo una base a dicha mezcla para ajustar el pH de la fase acuosa de aproximadamente 9 a aproximadamente 13, para producir un compuesto de fórmula IX:
seleccionándose dicho cosolvente entre el grupo que consiste en: metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, y sus mezclas,
seleccionándose dicha base entre el grupo que consiste en: hidróxido de amonio, hidróxido metálico, óxido metálico, carbonato metálico, bicarbonato metálico y sus mezclas, donde dicho metal se selecciona entre el grupo que consiste en: litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario, aluminio, indio, talio, titanio, zirconio, cobalto, cobre, plata, cinc, cadmio, mercurio y cerio, o
seleccionándose dicha base entre el grupo que consiste en: una sal metálica de un alcanol (C1-C12) y un cicloalcanol (C3-C12), donde el metal se selecciona entre el grupo que consiste en: Li, Na, K y Mg;
disolviendo el compuesto de fórmula IX en un disolvente que se selecciona entre e
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