PROTEINA DEL TIPO RECEPTOR DE INTERLEUQUINA-17.
Una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en:
(a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos desde Pro en la posición 1 hasta Trp en la posición 271 de la SEQ ID NO: 2; y
(b) moléculas de ácido nucleico que consisten en la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 1 desde la posición 67 hasta la posición 879 de la SEQ ID NO: 1; o la cadena complementaria de dicha molécula de ácido nucleico
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W9819121US.
Solicitante: HUMAN GENOME SCIENCES, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 9410 KEY WEST AVENUE,ROCKVILLE, MD 20850-3338.
Inventor/es: RUBEN, STEVEN, M., SHI,YANGGU.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/715F
Clasificación PCT:
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
- C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
- C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
Clasificación antigua:
- C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
- C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
- C12N5/10 C12N 5/00 […] › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
Fragmento de la descripción:
Proteína del tipo receptor de interleuquina-17.
Campo de la invención
En la presente memoria se describe un nuevo gen humano que codifica un polipéptido que es un miembro de la familia de los receptores de la interleuquina (IL)-17. La presente invención proporciona moléculas aisladas de ácidos nucleicos que codifican la secuencia de aminoácidos desde Pro en la posición 1 hasta Trp en la posición 271 de la SEQ ID NO:2 del polipéptido humano denominado proteína similar al receptor de la interleuquina-17 en lo sucesivo abreviadamente IL17RLP. También se proporciona el polipéptido IL17RLP parcial correspondiente, así como vectores, células hospedantes y métodos recombinantes para producirlos.
Fundamentos de la invención
Las citoquinas ejercen típicamente sus efectos bioquímicos y fisiológicos respectivos por unión a moléculas receptoras específicas. La unión al receptor estimulará entonces las vías específicas de transducción de señales (Kishimoto, T., et al., Cell 76: 253-262 (1994). Las interacciones específicas de las citoquinas con sus receptores son frecuentemente las reguladores primarios de una amplia variedad de procesos celulares que incluyen la activación, la proliferación y la diferenciación (Arai, K. I, et al., Ann. Rev. Biochem. 59: 783-836 (1990); Paul, W. y Seder, R., Cell 76:241-251 (1994)).
La interleuquina (IL)-17 humana sólo ha sido identificada recientemente. La IL-17 es un polipéptido de 155 aminoácidos que fue clonado molecularmente a partir de una genoteca de cDNA de células T CD4+ (Yao, Z., et al., J. Immunol. 155:5483-5486 (1995)). El polipéptido IL-17 contiene un péptido señal N-terminal y contiene aproximadamente 72% de identidad en el nivel de aminoácidos con un gen saimiri de herpesvirus (HVS) trófico de células T, denominado HVS13. Altos niveles de IL-17 son segregados por leucocitos de sangre periférica (PBL) primarios CD4-positivos por estimulación (Yao, Z., et al., Immunity 3:811-821 (1995)). El tratamiento de fibroblastos con IL-17, HVS13, u otro homólogo murino, denominado CTLAB, activa las vías de transducción de señales y da como resultado la estimulación de la familia de factores de la transcripción NF-?B, la secreción de IL-6, y la co-estimulación de la proliferación de células T (Yao, Z., et al., Immunity 3:811-821 (1995)).
Se usó una proteína de fusión FIVS13-Fc para aislar una molécula del receptor de IL-17 murina que no parece pertenecer a ninguna de las familias de receptores de citoquinas previamente descritas (Yao, Z., et al., Immunity 3:811-821 (1995)). Del receptor de IL-17 murina (mIL-17R) se predice que codifica una proteína transmembranal de tipo I de 864 aminoácidos con una masa molecular aparente de 97,8 kDa. Se predice que la mIL-17R posee un péptido señal N-terminal con un sitio de escisión entre la alanina-31 y la serina-32. La molécula también contiene un dominio extracelular de 291 aminoácidos, un dominio transmembranal de 21 aminoácidos, y una etiqueta (o cola) citoplásmica de 521 aminoácidos. Una molécula IL-17R recombinante soluble que consiste en 323 aminoácidos del dominio extracelular de IL-17R fusionada a la porción Fc de IgG1 humana fue capaz de inhibir significativamente la producción de IL-6 inducida por IL-17 por células NIH-3T3 murinas (supra).
Interesantemente, la expresión del gen IL-17 gen está altamente restringida. Típicamente se observa primariamente en células de memorias de linfocitos T activadas (Broxmeyer, H. J. Exp. Med. 183:2411-2415 (1996); Fossiez, F., et al., J. Exp. Med. 183: 2593-2603 (1996)). Inversamente, el receptor de IL-17 parece ser expresado en un gran número de células y tejidos incluyendo (Rouvier, E., et al., J. Immunol. 150:5445-5456 (1993); Yao, Z., et al., J. Immunol. 155:5483-5486 (1995)). Queda por ver, sin embargo, si IL-17 por si mismo puede desempeñar un papel autocrino en la expresión de IL-17. La IL-17 ha estado implicada como agente causante en la expresión de IL-6, IL-8, G-CSF, la prostaglandina E (PGE2), y la molécula de adhesión intracelular (ICAM)-1 (Fossiez, F., supra; Yao, Z., et al., Immunity 3:811-821 (1995)). Cada una de estas moléculas posee propiedades valiosas altamente relevantes y potencialmente terapéuticas. Por ejemplo, la IL-6 está implicada en la regulación del crecimiento y la expansión de células madre hematopoyéticas y progenitoras (Ikebuchi, K., et al., Proc, Natl. Acad. Sci. USA 84:9035-9039 (1987); Gentile, P. y Broxmeyer, H. E. Ann. N.Y. Acad. Sci. USA 628:74-83 (1991)). La IL-8 exhibe una actividad mielosupresora para los subconjuntos de células madres e inmaduras de progenitoras mieloides.
(Broxmeyer, H. E., et al., Ann. Hematol. 71:235-246 (1995); Daly, T. J., et al., J. Biol. Chem. 270:23282-23292 (1995)). La G-CSF actúa temprano y tarde para activar y estimular la hematopoyesis en general (más específicamente, la hematopoyesis de neutrófilos) mientras que la PGE2 aumenta la eritropoyesis, suprime la linfopoyesis y la mielopoyesis en general, y suprime fuertemente la monocitopoyesis (Broxmeyer, H. E. Amer. J. Ped. Hematol. Oncol. 14:22-30 (1992); Broxmeyer, H. E. y Williams, D. E. CRC Grit. Rev. Oncol. Hematol. 8:173-226 (1988)).
El receptor de IL-17 parece estar estructuralmente no relacionado con ninguna familia de receptores de citoquinas previamente conocida. A pesar de la existencia de 12 residuos de cisteína en el dominio extracelular, sus posiciones relativas no son características de moléculas receptoras clasificadas como miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Williams, A. y Barclay, A. Annu. Rev. Immunol. 6:381-405 (1988)), la familia de TNFR (Smith, C., et al., Science 248:1019-1023 (1990)), la familia de receptores de hematopoyetina (Cosman, D. Cytokine 5:95-106 (1993)), o ninguno de los receptores de tirosina-quinasa previamente descritos (Hanks, S., et al., Science 241:42-52 (1988)).
Por tanto, existe la necesidad de polipéptidos que funcionen como moléculas receptoras para las citoquinas y, por tanto funcionen en la transferencia de una señal extracelular finalmente al núcleo de la célula, puesto que las perturbaciones de dicha regulación pueden estar implicadas en trastornos que se refieren a la activación celular, la hemostasis, la angiogénesis, la metástasis de tumores, la migración celular y la ovulación, así como la neurogénesis. Por tanto, existe la necesidad de la identificación y caracterización de dichos polipéptidos humanos que pueden desempeñar un papel en la detección, prevención, mejora o corrección de dichos trastornos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona moléculas aisladas de ácidos nucleicos que codifican la porción del polipéptido IL17RLP desde la posición 1 hasta la posición 271 de la secuencia completa de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO:2 o que consiste en la secuencia de nucleótidos desde la posición 67 hasta la posición 879 de la SEQ ID NQ:1. La secuencia de nucleótidos se determina secuenciando el clon de IL17RLP depositado como DNA plasmídico como ATCC número de depósito 209198 el 8 de agosto de 1997. Dicha secuencia de nucleótidos que se muestra en las Figuras 1A, 1B y 1C (SEQ ID NO:1), contiene un marco de lectura abierto que codifica un polipéptido completo de 426 residuos de aminoácidos, incluyendo un codón de iniciación que codifica una metionina N-terminal en las posiciones de nucleótidos 10-12, y un peso molecular predicho de aproximadamente 47,1 kDa.
El polipéptido codificado tiene una secuencia delantera predicha de 19 aminoácidos subrayada en las Figuras 1A, 1B y 1C; y la secuencia de aminoácidos de la proteína IL17RLP madura predicha también se muestra en las Figuras 1A, 1B y 1C como residuos de aminoácidos 20-426, y como residuos 1-407 en la SEQ ID NO:2.
Por tanto, un aspecto de la invención proporciona una molécula aislada de ácido nucleico que codifica un polipéptido que consiste en el dominio extracelular predicho del polipéptido IL17RLP, es decir, que consiste en la secuencia de aminoácidos en las posiciones 1 a 271 en la SEQ ID NO:2 y una secuencia de nucleótidos complementaria a dicha molécula de ácido nucleico.
La presente invención también se refiere a vectores recombinantes, que incluyen las moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención, y a células hospedantes que contienen los vectores recombinantes,...
Reivindicaciones:
1. Una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en:
- (a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos desde Pro en la posición 1 hasta Trp en la posición 271 de la SEQ ID NO: 2; y
- (b) moléculas de ácido nucleico que consisten en la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 1 desde la posición 67 hasta la posición 879 de la SEQ ID NO: 1;
o la cadena complementaria de dicha molécula de ácido nucleico.
2. La molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1, que es DNA o RNA.
3. Un método para preparar un vector recombinante, que comprende insertar la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2 en un vector.
4. Un vector recombinante que contienen la molécula de ácido nucleico de reivindicación 1 ó 2 producida por el método de la reivindicación 3.
5. Un método de preparar una célula hospedante recombinante que comprenden introducir el vector recombinante de la reivindicación 4 en una célula hospedante.
6. Una célula hospedante recombinante, que comprende el vector de la reivindicación 4 o producido por el método de la reivindicación 5.
7. Un método recombinante para producir un polipéptido codificado por la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2, que comprende cultivar la célula hospedante recombinante de la reivindicación 6 en condiciones tales que se exprese dicho polipéptido y recuperar dicho polipéptido.
8. Un polipéptido codificado por la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2 u obtenible por los métodos de la reivindicación 7.
9. Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos desde Pro en la posición 1 hasta Trp en la posición 271 de la SEQ ID NO: 2.
10. El anticuerpo de la reivindicación 9, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo anti-idiotípico o un anticuerpo monoclonal quimérico humanizado.
11. El anticuerpo de la reivindicación 10, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo monoclonal quimérico humanizado.
12. Una composición farmacéutica que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2, el polipéptido de la reivindicación 8 o un DNA que codifica y es capaz de expresar dicho polipéptido in vivo, el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición para diagnóstico que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2 o el de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
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