Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,

2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de alcohol de C2-C4 acuoso a cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, la eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido de la recogida de cristales de zonisamida precipitados que contienen 5 ppm de 1,2-dicloroetano de la mezcla residual como máximo

Proceso para la preparación de cristales de zonisamida sin 1,2-dicloroetano y cristales de zonisamida muy puros.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de cristales de zonisamida altamente puros (nombre químico: 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida), es decir, cristales de zonisamida sin 1,2-dicloroetano que son útiles como agentes antiepilépticos. Más en particular, la presente invención se refiere a un proceso para preparar eficientemente cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en 5 ppm como máximo.

Antecedentes de la invención

La zonisamida se ha venido utilizando extensamente como agente antiepiléptico en muchos países como Japón y Estados Unidos. La zonisamida y los procesos para su preparación se describen en JP-A-53-77057, USP 4.172.896 y JP-A 54-163823. Por otra parte, Yakugaku-Zasshi, vo.. 116, p. 533-547 (1996) describe que la zonisamida se ha preparado realmente utilizando como producto intermedio cloruro de 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo, que se obtiene por sulfonación y descarboxilación de ácido 1,2-benzisoxazol-3-acético. Asimismo, el disolvente para las sulfonación y descarboxilación mencionadas es diclorometano en el proceso descrito en Yakugaku-Zasshi, vol. 116, p. 533-547 (1996) y 1,2-dicloroetano en el proceso descrito en JP-A-53-77057.

El disolvente utilizado en la preparación de una sustancia de fármaco no puede eliminarse completamente a través de las técnicas de fabricación empleadas en la práctica, hoy en día en la producción. Por consiguiente, en la preparación de una sustancia de fármaco en la que se llevan a cabo sucesivamente varias etapas hasta la etapa final, cada uno de los disolventes utilizados en cada una de las etapas puede permanecer como una cantidad residual en la sustancia de fármaco. Por otra parte, los disolvente residuales en la sustancia de fármaco normalmente no pueden ser útiles para los beneficios terapéuticos de la sustancia de fármaco, sino que por el contrario pueden causar problemas para la seguridad del paciente dependiendo del tipo de disolvente residual y de su concentración. En lo que se refiere a la mejora y aumento de la seguridad de los fármacos, se incluyó la guía "IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS", ICH Harmonized Tripartite Guideline, 17 julio 1997, en la INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH).

Dado que el disolvente puede desempeñar un importante papel a la hora de aumentar el índice de producción o en la determinación de las propiedades físicas de la sustancia de fármaco como por ejemplo, la forma cristalina, la pureza, la solubilidad, etc. aunque dicho disolvente sea conocido por su toxicidad, puede haber muchos casos en los que su uso en la preparación de una sustancia de fármaco no se pueda evitar en lo que se refiere a la relación riesgo beneficio. En dichos casos, estas directrices decretan que la concentración del disolvente residual en la sustancia de fármaco no deberá superar cierto limite que es toxicológicamente aceptable.

El disolvente para la preparación del producto intermedio para zonisamida, cloruro de 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo, es 1,2-dicloroetano en lugar de diclorometano. Esto se debe a que durante la descarboxilación que se lleva a cabo tras la sulfonación de ácido 1,2-benzisoxazol-3-acético, es necesario calentar la mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC que es una temperatura superior a la del punto de ebullición de diclorometano. Por otra parte, se puede utilizar 1,2-dicloroetano también en la etapa de preparación de zonisamida haciendo reaccionar cloruro de 1,2-benzisoxazol-3-metanosulfonilo con amoniaco. No obstante, cuando se prepara zonisamida utilizando 1,2-dicloroetano, la concentración residual del mismo no deberá ser superior a 5 ppm, tal como se define en la guía antes mencionada "IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS". Dichas directrices no son aplicables a los fármacos que están ya en el mercado, sin embargo es muy importante preparar una sustancia de fármaco que cumpla dichas instrucciones en lo que se refiere a la seguridad de los fármacos.

La eliminación del disolvente residual se lleva a cabo normalmente por secado. No obstante, es muy difícil eliminar completamente un disolvente ocluido a través de los métodos de secado que se están empleando actualmente en la producción. En USP 4.533.746 se describe un método para eliminar el disolvente por destilación en la purificación de bisfenoles, liberándose el disolvente ocluido en los bisfenoles y eliminándose desde el bisfenol fundido en agua. En dicho método se aprovecha la característica del bisfenol, que se funde en agua por calentamiento, de manera que se libera el disolvente ocluido. Por otra parte, la zonisamida no se puede fundir en agua ni siquiera por calentamiento y, por tanto, este método no se puede aplicar para eliminar el disolvente ocluido en los cristales de zonisamida.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han estudiado de manera intensa un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que presentan una alta seguridad y que cumplen las directrices antes mencionadas, y han observado que se pueden obtener fácilmente los cristales de zonisamida deseados que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm incluso a partir de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano en una alta concentración, utilizando un alcohol de C₂-C₄ acuoso, es decir, a través de las etapas de adición de un alcohol de C₂-C₄ acuoso a dichos cristales, y la destilación de la mezcla resultante, seguido de cristalización, sin añadir ningún aparato adicional a los existentes, o sin repetir la recristalización y que, además, no se produce ningún efecto en el su rendimiento y, finalmente los autores de la presente invención han realizado la presente invención.

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de cristales de zonisamida altamente puros, en particular, cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm. El proceso de la presente invención proporciona cristales altamente puros de zonisamida, es decir cristales de zonisamida sin 1,2-dicloroetano, en particular, cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm.

La presente invención proporciona:

1. Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de un alcohol de C₂-C₄ acuoso a los cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, normalmente no más de 5 ppm a 200000 ppm, la eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido de la recolección de los cristales de zonisamida precipitados que no contienen más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano desde la mezcla residual.

Los modos de realización de la invención pueden proporcionar:

2. Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende las siguientes etapas (a), (b), (c) y (d):

(a) disolución de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm en un alcohol de C₂-C₄ acuoso y destilación azeotrópica de la mezcla resultante;

(b) detención de la destilación una vez completada la destilación azeotrópica de dicho 1,2-dicloroetano para obtener una mezcla residual;

(c) enfriado de la mezcla residual para hacer precipitar los cristales de zonisamida que no contiene más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano; y

(d) recogida de los cristales de zonisamida precipitados por filtración y secado de los mismos.

3. Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende las etapas anteriores (a) y (b) y las siguientes etapas (c1) y (d1):

(c1) adición del mismo alcohol de C₂-C₄ que el utilizado en la etapa (a) y/o agua a la mezcla residual obtenida en la etapa (b), disolución de mezcla residual con calentamiento y enfriado de la misma para hacer precipitar cristales de zonisamida que contienen no más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano y

(d1) recogida de los cristales de zonisamida precipitados por filtración y secado de los mismos.

4. El proceso...

1. Un proceso para la preparación de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, que comprende la adición de alcohol de C₂-C₄ acuoso a cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm, la eliminación de dicho 1,2-dicloroetano por destilación azeotrópica para obtener una mezcla residual, seguido de la recogida de cristales de zonisamida precipitados que contienen 5 ppm de 1,2-dicloroetano de la mezcla residual como máximo.

2. Un proceso según la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas:

(a), (b), (c) y (d):

(a) disolución de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm en un alcohol de C₂-C₄ acuoso y destilación azeotrópica de la mezcla resultante;

(b) detención de la destilación una vez completada la destilación azeotrópica de dicho 1,2-dicloroetano para obtener una mezcla residual;

(c) enfriado de la mezcla residual para hacer precipitar los cristales de zonisamida que no contiene más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano; y

(d) recogida de los cristales de zonisamida precipitados por filtración y secado de los mismos.

3. Un proceso según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas (a), (b), (c1) y (d1):

(a) disolución de cristales de zonisamida que contienen 1,2-dicloroetano residual en no más de 5 ppm en un alcohol de C₂-C₄ acuoso y destilación azeotrópica de la mezcla resultante;

(b) detención de la destilación una vez completada la destilación azeotrópica de dicho 1,2-dicloroetano para obtener una mezcla residual;

(c1) adición del mismo alcohol de C₂-C₄ que el utilizado en la etapa (a) y/o agua a la mezcla residual obtenida en la etapa (b), disolución de mezcla residual con calentamiento y enfriado de la misma para hacer precipitar cristales de zonisamida que contienen no más de 5 ppm de 1,2-dicloroetano y

(d1) recogida de los cristales de zonisamida precipitados por filtración y secado de los mismos.

4. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el alcohol de C₂-C₄ acuoso es un isopropanol acuoso.

5. El proceso según la reivindicación 1, en el que el alcohol de C2-C4 acuoso es isopropanol que contiene agua en una cantidad comprendida entre 35 y 65% en volumen.

6. El proceso según la reivindicación 2, en el que la temperatura a la que se detiene la destilación se encuentra dentro del intervalo de 78ºC a 100ºC.