PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE CEFEPIME.

Procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I caracterizado porque un compuesto de fórmula IIA,

en donde n es 0-2 y X cloruro, bromuro o yoduro en forma no solvatada o solvatada, se hace reaccionar, opcionalmente después de la adición de una base, con un compuesto de fórmula XII en acetona o acetona acuosa, y el compuesto de fórmula II se precipita en forma cristalina en la mezcla de reacción por adición de HCl

[0001] La presente invención se refiere a la preparación de dihidrocloruro de 1[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)metoxiimino)acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil]-1-metil-pirrolidinio hidratado (dihidrocloruro de cefepime monohidratado), de aquí en adelante “cefepime”. Cefepime es una valiosa cefalosporina inyectable de cuarta generación con propiedades antibacterianas, véase por ejemplo The Merck Index Decimotercera Edición, Apartado 1935, y se emplea, por ejemplo, en forma de un dihidrocloruro hidratado de fórmula I

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Los métodos actualmente conocidos para la preparación de cefepime están lejos de ser sencillos. Por ejemplo, se sabe que la cadena lateral 7-acilo, como en el hidrocloruro de cloruro de ácido 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-acético difícilmente obtenible, debe utilizarse para la producción de cefepime, con el fin de obtener un ingrediente activo que sea puro con respecto a los subproductos conocidos como anti-isómero y isómero Δ-2. [0003] La presente entidad solicitante ha tenido como finalidad solucionar los problemas de los procedimientos hasta ahora conocidos. Gong P. et al. Chinese Journal of Medicinal Chemistry, vol 12, 2002, 350-351 describen la preparación del compuesto I en diclorometano. [0004] Salvo que se indique otra cosa, alquilo significa alquilo C1-C8, por ejemplo alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, propilo o butilo, y puede ser cadena lineal o ramificada. [0005] Salvo que se indique otra cosa, los compuestos de fórmula IIA y IIB son referidos como los compuestos de fórmula II.

Podrá apreciarse que el compuesto de fórmula II puede existir en mezclas. Así, el compuesto de fórmula IIA puede existir en una mezcla que tiene una proporción en donde n es 1 y una proporción en donde n es 2.

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5 en donde n es 0-2 y X es cloruro, bromuro o yoduro. [0007] Los compuestos de fórmula II se pueden emplear en forma de la base libre, como una sal de mono-adición o como una sal de di-adición con un ácido hidrohálico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico. Las sales de adición pueden estar presentes además en forma solvatada, por ejemplo como un hidrato. [0008] Esta invención proporciona un nuevo procedimiento para la producción de cefepime que es notable por la sencillez en la elección del disolvente y por la accesibilidad y fácil manipulación de la cadena lateral 7-acilo y que, al mismo tiempo, conduce a un ingrediente activo con alta pureza en relación a los subproductos antes mencionados. [0009] El procedimiento comprende la reacción de pirrolidinio-1-[(7-amino-2carbox-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-il)metil]-haluro, una sal de adición de ácido del mismo o su base libre de fórmula IIA con ácido (Z)-(2-aminotiazol-4il)metoxiimino-acético-2-mercaptobenzotiazoliléster de fórmula XII en una solución acetónica o acuosa/acetónica, opcionalmente en presencia de una base, en donde el dihidrocloruro de cefepime monohidratado se precipita en forma cristalina directamente en la mezcla de reacción por adición de HCl. [0010] El procedimiento es sencillo y directo. No son necesarias etapas de extracción

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5 ni operaciones de purificación más complejas. La regeneración del disolvente es un procedimiento especialmente simple, dado que solo se emplea un disolvente tanto para la reacción de acilación como para la etapa de cristalización. El compuesto intermedio de fórmula IIA puede estar presente como una sal de mono-adición o sal de di-adición o como una mezcla de las mismas. Además, el compuesto intermedio de fórmula IIA puede estar presente en forma de un solvato, por ejemplo un hidrato. Las sales de adición usuales vienen representadas por el mono-y di-hidrocloruro o por el hidroyoduro. [0011] En función de la forma de sal, se libera la correspondiente sal de adición de ácido para la reacción con el agente de acilación con ayuda de la cantidad necesaria de una base, preferentemente una trialquilamina. Por tanto, se libera una sal de mono-adición con aproximadamente un equivalente modal de base, y se libera de manera correspondiente la sal de di-adición con aproximadamente dos. Sin embargo, también es posible reaccionar la correspondiente sal de adición de ácido con ácido (Z)-(2-aminotiazol-4-il)metoxiimino-acético-2-mercaptobenzotiazoliléster sin la adición de una base. [0012] Si el compuesto intermedio de fórmula IIA se emplea como el mono-o dihidrocloruro, el ingrediente activo cefepime se obtiene como el dihidrocloruro puro. Si el compuesto intermedio se emplea como el hidroyoduro el producto recristalizado se encuentra prácticamente y sustancialmente libre de trazas de yoduro. [0013] Alternativamente, los iones foráneos pueden ser separados de las soluciones de reacción por métodos conocidos, por ejemplo con ayuda de un intercambiador de aniones. [0014] Trialquilaminas adecuadas son trialquil(C1-C8)aminas, por ejemplo trietilamina o tributilamina. La presencia de agua en la reacción de acilación en principio también permite el uso de bases inorgánicas, por ejemplo hidróxido sódico o potásico o un bicarbonato alcalino o carbonato alcalino, por ejemplo bicarbonato o carbonato de sodio o potasio. [0015] La reacción se efectúa preferentemente en presencia de agua: la cantidad de agua no es crítica; debe existir una solubilidad equilibrada de la cefalosporina intermedia de fórmula IIA y del éster activo de fórmula XII. La relación agua/acetona puede estar comprendida entre 1:10 y 10:1 y preferentemente se emplea una relación agua/acetona de 1:1 a 1:5 para la reacción de acilación. Después de la reacción de acilación, con el fin de cristalizar el dihidrocloruro de cefepime, se añade ácido clorhídrico, preferentemente ácido clorhídrico acuoso concentrado y se establece un valor pH menor de 3, con preferencia menor de 1. Por adición de acetona, se completa entonces la cristalización de dihidrocloruro de cefepime. Las relaciones agua/acetona preferidas en la etapa de cristalización son de 1:1 a 1:20, en especial de 1:3 a 1:10. [0016] Los procedimientos de esta invención se pueden llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -40º C y la temperatura ambiente, por ejemplo entre -35º C y 15º C, con preferencia entre -25º C y 1º C aproximadamente. [0017] A continuación se ofrece una descripción, solo a modo de ejemplo, del procedimiento de esta invención. [0018] Se emplean las siguientes abreviaturas: NMP+ significa N-metilpirrolidinio NMP-ACA significa un compuesto intermedio de fórmula IIA

Ejemplo 1

Preparación de dihidrocloruro de 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4tiazolil)metoxiimino)acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2en-3-il]metil]-1-metil-pirrolidinio hidratado [0019] En una mezcla de 200 ml de H2O y 400 ml de acetona se suspenden 44,3 g de pirrolidinio-1-[(7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-il)metil]yoduro monohidratado (NMP-ACA). A la suspensión se añaden 38,5 g de (Z)-(2aminotiazol-4-il)metoxiimino-acético-2-mercaptobenzotiazoliléster. A una temperatura de alrededor de 15º, se añade lentamente, gota a gota, una mezcla de 13,9 ml de

trietilamina y 14 ml de acetona a la suspensión en el transcurso de 3 horas. La solución turbia resultante se agita durante un total de 6,5 horas a 20º C. A la mezcla de reacción se añaden luego 33 ml de HCl al 37% y entonces se añaden alrededor de 300 ml de acetona mientras se agita. La mezcla es germinada con cristales de 5 nucleación y en el plazo de 90 minutos aproximadamente se obtiene una suspensión. A continuación, en el plazo de 90 minutos, se añaden gota a gota 1.700 ml de acetona mientras se agita suavemente. La suspensión se agita durante 1 hora más a temperatura ambiente y luego se aísla el compuesto del título a través de un filtro de aspiración y el producto se lava con 250 ml de mezcla de acetona/H2O (90/10) y con un total de 500 ml de acetona en dos porciones. El producto se seca luego durante 18 horas aproximadamente a temperatura ambiente en una cámara de secado en vacío. Rendimiento: 51,8 g Pureza: HPLC: 98,8% de área

Ejemplo 2 Recristalización de dihidrocloruro de 1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4tiazolil)metoxiimino)acetil]amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2en-3-il]metil]-1-metil-pirrolidinio hidratado [0020] En 200 ml de H2O se disuelven 50,0 de dihidrocloruro de cefepime hidratado. Se añaden 22 ml de HCl 6 N y entonces la solución se mezcla con 5 g de carbón activo. La suspensión se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se filtra a través de un filtro de aspiración. La capa del...

1. -Procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I

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caracterizado porque un compuesto de fórmula IIA,

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en donde n es 0-2 y X cloruro, bromuro o yoduro en forma no solvatada o solvatada, se hace reaccionar, opcionalmente después de la adición de una base, con un compuesto de fórmula XII

**(Ver fórmula)**

en acetona o acetona acuosa, y el compuesto de fórmula II se precipita en forma cristalina en la mezcla de reacción por adición de HCl.

2. -Procedimiento según la reivindicación 1, en donde se utiliza

pirrolidinio-1-[(7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-il)metil]15 yoduro monohidratado.

3. -Procedimiento según la reivindicación 1, en donde se utiliza pirrolidinio-1-[(7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-il)metil]

- 7cloruro, opcionalmente en forma solvatada.

4. -Procedimiento según la reivindicación 1, en donde se utiliza pirrolidinio-1-[(7-amino-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-il)metil]dihidrocloruro, opcionalmente en forma solvatada.

5. -Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde como base se emplea una trialquil(C1-C8)amina, KOH o NaOH o un bicarbonato alcalino o carbonato potásico.