PEPTIDOS CON ACTIVIDAD ANTIPROLIFERANTE.

Péptido de 30 aminoácidos como máximo que comprende al menos una secuencia peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ.

ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3

Péptidos con actividad antiproliferante.

La presente invención tiene por objeto polipéptidos y péptidos con actividad antiproliferante o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como su utilización para la prevención o el tratamiento del cáncer.

Existen numerosos tipos de cánceres. Entre los que, se puede citar en particular el neuroblastoma.

El neuroblastoma es un cáncer relativamente raro del sistema nervioso simpático que afecta principalmente a los niños. El neuroblastoma es el tumor maligno más frecuente en los niños, que se desarrolla a partir de las células madre de la cresta neural antes de colonizar la médulo-suprarrenal y los ganglios simpáticos. El neuroblastoma se encuentra habitualmente en los recién nacidos y en los niños. Alrededor del 96% de los casos de neuroblastomas aparecen antes de la edad de 10 años. La enfermedad aparece generalmente en la glándula medular suprarrenal o en otros sitios del tejido nervioso simpático, siendo el sitio más frecuente en el abdomen alrededor de la glándula suprarrenal. Se puede también encontrar neuroblastomas en el pecho, el cuello o la pelvis. Los pacientes afectados por un cáncer de tipo neuroblastoma tienen grandes probabilidades de hacerse detectar. Los síntomas frecuentes de los neuroblastomas son una presión provocada por el tumor o un dolor óseo. Los neuroblastomas pueden también comprimir la médula espinal provocando una parálisis. Se puede también constatar casos de fiebres, de anemia o de presión sanguínea elevada.

El tratamiento del neuroblastoma se basa en un enfoque multidisciplinar que asocia esencialmente la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Entre los tratamientos conocidos hasta hoy, se pueden citar los tratamientos que utilizan la ciclofosfamida, la doxorrubicina, el etopósido, las sales de platino o la vincristina.

Entre los cánceres, se puede asimismo citar las leucemias.

La leucemia designa un conjunto de cánceres que afectan a la sangre. El adulto medio posee alrededor de cinco litros de sangre, cuya función es la de proporcionar los elementos nutritivos, la oxigenación y la evacuación de los residuos. La sangre se compone de glóbulos rojos, de glóbulos blancos, de plaquetas y de plasma. Los glóbulos blancos ayudan a combatir la infección. Las plaquetas de sangre forman coágulos que impiden la pérdida de sangre en el curso de heridas y hemorragias. Aproximadamente el 55% de la sangre está constituida por plasma, un líquido de color paja claro que contiene las células de sangre y las plaquetas, y transporta la alimentación que proviene de la digestión y las hormonas que provienen de las glándulas en el organismo. Como se indica, los glóbulos blancos son responsables de un mecanismo de defensa. Hay dos tipos principales de glóbulos blancos, los linfocitos y los monocitos. Hay dos tipos de linfocitos, los linfocitos B, implicados en la producción de anticuerpos, y los linfocitos T. Los linfocitos T se dividen todavía en 3 grupos: los linfocitos T inflamatorios, que captan macrófagos y neutrófilos en el lugar de la infección o de cualquier otro tejido dañado; los linfocitos citotóxicos T, que destruyen los virus que han infectado las células; y los linfocitos T colaboradores, que aumentan la producción de anticuerpos por los linfocitos B. La leucemia linfoblástica aguda es la leucemia la más frecuente en los niños. Es un cáncer de glóbulos blancos, específicamente de linfocitos. Las células cancerosas de leucemia son células de sangre que no funcionan ya normalmente. Por consiguiente, los glóbulos blancos no pueden ayudar al cuerpo a combatir infecciones. Por esta razón, los niños que presentan una leucemia linfoblástica aguda tienen frecuentemente infecciones y fiebres. Según el número de células anormales y según su localización, los pacientes que presentan una leucemia pueden presentar un determinado número de síntomas. Los niños que presentan una leucemia linfoblástica aguda tienen frecuentemente pocas cantidades de glóbulos rojos y de plaquetas sanas. En consecuencia, no hay bastantes glóbulos rojos para transportar el oxígeno a los órganos, lo que se traduce en una anemia, pudiendo los pacientes parecer pálidos con una sensación de debilidad y de fatiga. Cuando no hay suficientes plaquetas, los pacientes sangran y se hieren fácilmente. Determinados síntomas frecuentes de la leucemia linfoblástica aguda incluyen: fiebre; fatiga; infecciones frecuentes; palidez; flujo de sangre fácil o contusión; manchas rojas minúsculas (llamadas petechiae) bajo la piel; y/o dolor de huesos o de articulaciones.

Los tratamientos conocidos hasta hoy de leucemias son entre otros los tratamientos que utilizan Ara-C, Idarrubicina, Daunorrubicina, Melfalán o Busulfán.

Entre los cánceres, se pueden citar asimismo los cánceres de próstata.

El cáncer de próstata es un cáncer frecuente relativo exclusivamente al hombre. La próstata forma parte del sistema reproductor masculino. Una próstata sana es del tamaño de una castaña. La próstata es un órgano situado inmediatamente bajo la vejiga, detrás de la sínfisis isquio-púbica y delante del recto. Circunda en 3 a 4 cm la uretra, canal evacuador de la orina. La próstata es una glándula que produce parte del líquido seminal. Una próstata alargada oprimirá la uretra planteando problemas urinarios ralentizando o deteniendo la evacuación de la orina del receptáculo elástico al pene. Más del 70% de todos los cánceres de la próstata son diagnosticados en los hombres generalmente con más de 65 años de edad. Aunque la etiología del cáncer de próstata sea desconocida, los factores de riesgo incluyen el medio, la genética y los antecedentes familiares. El índice de mortalidad para el cáncer de próstata es al menos 2 veces más elevado en los hombres afro-americanos que en los hombres caucasianos. Debido al riesgo adicional, se recomienda un diagnóstico más precoz del cáncer de próstata para los hombres afroamericanos. Según la sociedad americana del Cáncer, los hombres de 50 años de edad y más, y los de más de 45 años que están en los grupos de alto riesgo, tales como los hombres afroamericanos y los hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata, deberían hacerse un análisis de sangre con detección del antígeno específico de la próstata (PSA) y un examen rectal cada año. Los síntomas del cáncer de próstata incluyen generalmente: problemas urinarios; una incapacidad de orinar, o una dificultad para comenzar o detener el flujo de orina; la necesidad de orinar frecuentemente, particularmente por la noche; la evacuación floja o interrumpida de la orina; un dolor o ardor durante la micción; una dificultad para conseguir la erección; la presencia de sangre en la orina o en el semen; y dolores frecuentes en la parte baja de la espalda, las caderas o los muslos.

Los tratamientos conocidos hasta hoy para tratar el cáncer de próstata son entre otros la utilización de un péptido, la triptorelina, que es un análogo de la LHRH (del inglés, Luteinizing Hormone Releasing Hormone, luliberina), utilizado mientras que el crecimiento de las células tumorales está bajo control hormonal androgénico. Muy frecuentemente, después de un largo periodo de tratamiento con análogos de la LHRH, las células tumorales pierden su sensibilidad al control hormonal y se vuelven entonces hormono-resistentes.

La quimioterapia se utiliza con preferencia en el cáncer de próstata cuando éste ha evolucionado con una extensión extraprostática y que no responde ya al tratamiento hormonal. Comprende la utilización de productos o de mezclas de productos como docetaxel, paclitaxel, estramustina/docetaxel, estramustina/etopósido, estramustina/vinblastina y estramustina/paclitaxel.

El tratamiento de los cánceres, tales como por ejemplo el neuroblastoma, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el melanoma o el cáncer colorrectal, puede ser local o generalizado. Los tratamientos locales, tales como la cirugía y la radiación, afectan a las células cancerosas del tumor y al sector próximo a éstas. Los tratamientos generalizados, tales como la quimioterapia, la terapia hormonal y la terapia biológica, son transportados por la circulación sanguínea, alcanzando las células cancerosas en todo el cuerpo, pero igualmente a las células sanas provocando muchos efectos indeseables.

El documento WO 98/23741 divulga polipéptidos que corresponden a una forma mutada de la proteína LAG-3 para el tratamiento de cánceres.

A fin de responder a la exigencias de los industriales, ha sido necesario encontrar nuevos tratamientos del...

1. Péptido de 30 aminoácidos como máximo que comprende al menos una secuencia peptídica seleccionada entre la secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3.

2. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1.

3. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº2.

4. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº3.

5. Péptido según una de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque los restos arginina de las secuencias SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3, en totalidad o en parte, se suprimen, modifican o remplazan por otros aminoácidos.

6. Péptido según una de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende una función amida en uno de sus extremos.

7. Péptido según una des reivindicaciones anteriores para su utilización como medicamento.

8. Péptido de secuencia SEQ. ID. nº 1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ. ID. nº 3 para su utilización como medicamento.

9. Compuesto de fórmula siguiente:

10. Compuesto de fórmula siguiente:

11. Compuesto de fórmula siguiente:

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 9 a 11 para utilización como medicamento.

13. Composición farmacéutica que comprende al menos un péptido o un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11.

14. Anticuerpos dirigidos contra los péptidos o los compuestos según una de las reivindicaciones 2 a 4 o 9 a 11, o contra un péptido caracterizado porque los restos arginina de las secuencias SEQ. ID. nº1, SEQ. ID. nº 2 o SEQ ID nº 3 están, en su totalidad o en parte, suprimidos, modificados o remplazados por otros aminoácidos.

15. Péptido o compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para utilización como medicamento en el tratamiento de enfermedades proliferantes.

16. Péptido o compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para su utilización como medicamento en el tratamiento de células cancerosas, precancerosas así como de cánceres.

17. Péptido o compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11 para su utilización como medicamento para tratar o prevenir los cánceres de colon, de recto, de mama, de pulmón, de páncreas, de testículos, de riñón, de útero, de ovario, de próstata, de piel, de huesos, de la médula espinal así como los sarcomas, los carcinomas, los fibroadenomas, los neuroblastomas, las leucemias, los linfomas, los melanomas.