Uso de un agonista de la grelina para mejorar los efectos catabólicos del tratamiento con glucocorticoides.

Agonista de la grelina de la fórmula [Aib2, Glu3(NH-hexil)]hGrelina(1-28)-NH2 o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo,

para el uso en el tratamiento de los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides en unindividuo que sufre el síndrome de Cushing.

Uso de un agonista de la grelina para mejorar los efectos catabólicos del tratamiento con glucocorticoides Antecedentes de la invención Los glucocorticoides son una clase de hormonas esteroideas caracterizadas por tener la capacidad de fijarse al receptor del cortisol y desencadenar efectos parecidos. Los glucocorticoides tienen potentes propiedades antiinflamatorias e inmunodepresoras y como tales son la clase mejor conocida de ingredientes activos antiinflamatorios. Debido a su amplio abanico de usos y a su gran acción antiinflamatoria, las preparaciones de corticoides son agentes terapéuticos de primera elección en una amplia gama de enfermedades inflamatorias, tales como por ejemplo, las enfermedades reumáticas, alergias, enfermedades inflamatorias de los pulmones, corazón e intestinos, asma bronquial, enfermedades hiperproliferativas de la piel (psoriasis) , eccemas, enfermedades autoinmunitarias o estado de choque.

La dexametasona, un miembro sintético de la clase de hormonas glucocorticoideas que muestra propiedades antiinflamatorias e inmunodepresoras que son 40 veces más potentes que la hidrocortisona que se encuentra en la naturaleza y que tiene la siguiente estructura,

La 9-fluoro-11β, 17, 21-trihidroxi-16a-metilpregna-1, 4-dieno-3, 20-diona se ha demostrado que aumenta el efecto antiemético de los antagonistas del receptor de la 5-HT3. La dexametasona se utiliza para tratar muchas afecciones inflamatorias y autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide. También se da a los pacientes con cáncer que están recibiendo quimioterapia para contrarrestar determinados efectos secundarios.

Los glucocorticoides, en particular la dexametasona, se han utilizado durante años para tratar a los lactantes prematuros que tienen una enfermedad pulmonar crónica, o que corren el riesgo de tenerla (The, T. F. et al., «Early Postnatal Dexamethasone Therapy for the Prevention of Chronic Lung Disease in Preterm Infants with Respirator y Distress Syndrome: A Multicenter Clinical Trial», 1997, 100: 715-6) . A menudo, estos fármacos tienen como beneficios a corto plazo la mejora del funcionamiento pulmonar y facilitar la pronta retirada de la ventilación mecánica. A los recién nacidos, con un muy poco peso al nacer (MPPN) , tradicionalmente se les da muy pronto el tratamiento posnatal con dexametasona para tratar y/o prevenir el síndrome de dificultad respiratoria aguda y el posterior episodio de la enfermedad pulmonar crónica.

No obstante, los glucocorticoides suprimen la secreción de la hormona del crecimiento. La hormona del crecimiento de los humanos (que también puede denominarse «GH» en la presente memoria) es un polipéptido monocatenario que consiste en 191 aminoácidos (masa molecular de 21.500 Da) . Los enlaces disulfuro conectan las posiciones 53 y 165 y las posiciones 182 y 189 (Niall, «Nature», New Biology, (1971) , 230: 90) . Los efectos de la hormona del crecimiento sobre los tejidos del cuerpo pueden describirse de forma general como anabólicos (constructores) . Al igual que la mayor parte de las hormonas proteicas, la GH actúa mediante interacción con un receptor específico de la superficie de las células. El crecimiento en altura de la niñez es el efecto que mejor se conoce de la acción de la GH. La GH también estimula la producción del factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (también se puede denominar «IGF-1» en la presente memoria) que muestra efectos estimulantes del crecimiento sobre una amplia gama de tejidos. La GH también sirve para muchas otras funciones metabólicas tales como incrementar la retención de calcio y la mineralización de los huesos, incrementar la masa muscular mediante la inducción de la síntesis de proteínas, estimular el sistema inmunitario, reducir la captación de glucosa por el hígado, lo que contribuye así al mantenimiento y el funcionamiento de los islotes pancreáticos y a la mejora de la lipólisis, lo que da lugar a cierta reducción del tejido adiposo (grasa corporal) y al aumento de la cantidad de ácidos grasos y glicerol libres en la sangre.

La liberación pulsátil de la hormona del crecimiento desde la hipófisis somatotropa está regulada por dos neuropéptidos hipotalámicos: la somatoliberina y la somatostatina. La somatoliberina estimula la liberación de la hormona del crecimiento mientras que la somatostatina inhibe la secreción de la hormona del crecimiento (Frohman et al., Endocrinology Review (1986) 7: 223-53 y Strobi et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34) . La mayoría de

las deficiencias de la GH están ocasionadas por defectos de la liberación de la GH, y no por defectos primarios en la síntesis de la propia hormona en la hipófisis. El incremento de la secreción de la GH puede conseguirse mediante la estimulación o la inhibición de diferentes sistemas neurotransmisores en el cerebro y en el hipotálamo. Como consecuencia, se persigue el desarrollo de agentes sintéticos que liberan la hormona de crecimiento para estimular la secreción de la GH hipofisaria y puede tener algunas ventajas sobre el incómodo y caro tratamiento sustitutivo de la GH. Al actuar sobre las vías reguladoras fisiológicas, los agentes más deseables estimularían la secreción pulsátil de la GH, y gracias a que están intactos los bucles de retroalimentación negativa se evitaría que la GH estuviera en exceso, lo que está asociado a los efectos secundarios indeseables de la administración de GH exógena.

Se postula que la patogénesis de la inhibición del crecimiento mediada por glucocorticoides es muy probablemente de naturaleza multifactorial, e implica la resistencia parcial a la hormona del crecimiento, la supresión de la actividad del IGF-1 y el antagonismo de la actividad de la insulina. Todos estos factores influyen en el metabolismo de los glúcidos y de los lípidos.

Al inhibir la secreción de la GH, la elevación de la concentración de glucocorticoides puede inducir el catabolismo de las proteínas, lo que, a su vez, puede conducir a la degradación del músculo esquelético o a la atrofia de las microvellosidades intestinales. La falta de hormona del crecimiento da lugar a una serie de trastornos médicos. Las consecuencias de la deficiencia adquirida de la GH incluyen la profunda reducción de la masa corporal magra y el incremento concomitante de la grasa corporal total, en particular en la región del tronco. La disminución de la masa y la fuerza de la musculatura cardíaca y esquelética conduce a una reducción significativa de la capacidad de hacer ejercicio. También se reduce la densidad ósea.

Se ha expresado cierta preocupación en cuanto a los efectos sobre el crecimiento somático que tiene el tratamiento precoz con dexametasona, ya que se ha demostrado que los glucocorticoides alteran el tamaño celular y la síntesis de ADN en los modelos animales (Cotterrell M. et al., «Effects of Corticosteroids on the Biochemical Maturation of Rat Brain: Postnatal Cell Formation», J. Neurochem., 1972, 19: 2151-67) . Además, se ha hallado que el tratamiento con dexametasona puede comprometer la mineralización ósea y esto puede afectar a la velocidad del crecimiento óseo, incluso cuando aumenta el gasto de energía (Weiler, H. A. et al., «Longitudinal Assessment of Growth and Bone Mineral Accretion in Prematurely Born Infants Treated for Chronic Lung Disease with Dexamethasone», Early Hum. Dev., 1997, 47: 271-86 y Gibson, A. T. et al., «Growth Retardation After Dexamethasone Administration: Assessment by Knemometr y », Arch. Dis. Child, 1993, 69: 505-9) .

Tal y como se describe en el New England Journal of Medicine, se observó que los niños que reciben pronto el tratamiento con dexametasona posnatal para el síndrome de dificultad respiratoria aguda de la prematuridad tienen más deterioro de la función cognitiva y neuromotora y más incapacidad en edad escolar que los niños prematuros que no se trataron con dexametasona. Un estudio llevado a cabo en la Universidad Médica de China, Taichung, Taiwan, reveló que los niños tratados con dexametasona tenían un diámetro cefálico significativamente más pequeño y una altura media significativamente más baja. Además se observó que los niños tratados con dexametasona evidenciaban una habilidad motora y una coordinación motora significativamente peores, así como una peor integración motora y visual, que los niños que no se trataron con dexametasona. El incremento observado de la disfunción del neurodesarrollo en los recién nacidos tratados con dexametasona llevó a los investigadores taiwaneses a recomendar la interrupción del uso de un tratamiento con dexametasona para la enfermedad pulmonar crónica en los niños a pesar de los beneficios debido a los efectos adversos sobre el crecimiento somático en la edad escolar (Hendr y , J., «Postnatal... [Seguir leyendo]

1. Agonista de la grelina de la fórmula [Aib2, Glu3 (NH-hexil) ]hGrelina (1-28) -NH2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de los efectos catabólicos del exceso de glucocorticoides en un individuo que sufre el síndrome de Cushing.

2. Agonista de la grelina de la fórmula [Aib2, Glu3 (NH-hexil) ]hGrelina (1-28) -NH2 para el uso en el tratamiento de los efectos secundarios catabólicos en un individuo asociados a la administración a largo plazo de dosis terapéuticas de un glucocorticoide, en donde dichos efectos secundarios se seleccionan del grupo que consiste en reducción del crecimiento, reducción de la velocidad de crecimiento, reducción de la masa corporal, reducción de la masa corporal magra, reducción de la concentración de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) y reducción de la masa ósea.

3. Agonista de la grelina para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho glucocorticoide administrado es la dexametasona.

4. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dichas dosis terapéuticas de glucocorticoides se administran a un niño para tratar el síndrome de dificultad respiratoria de la prematuridad y dichos efectos catabólicos de dicho tratamiento con glucocorticoides se alivian mediante la administración de dicho agonista de la grelina.

5. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dichas cantidades terapéuticas de glucocorticoides se administran a un individuo para tratar el asma y dichos efectos catabólicos de dicho tratamiento con glucocorticoides se alivian mediante la administración de dicho agonista de la grelina.

6. Agonista de la grelina para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde dicho individuo es un adulto.

7. Agonista de la grelina para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 5, en donde dicho individuo es un niño.

8. Agonista de la grelina para el uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde dicho glucocorticoide exógeno es la dexametasona.

9. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento comprende la administración del agonista de la grelina al individuo mediante una administración intramuscular, intranasal, intraperitoneal o intravenosa.

10. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento comprende la administración del agonista de la grelina al individuo mediante una administración intramuscular.

11. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento comprende la administración del agonista de la grelina al individuo mediante una administración intranasal.

12. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento comprende la administración del agonista de la grelina al individuo mediante una administración intraperitoneal.

13. Agonista de la grelina para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho tratamiento comprende la administración del agonista de la grelina al individuo mediante una administración intravenosa.