COMPOSICION FARMACEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER.

La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer y,

más concretamente, con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor 4-1 BB y un interferón de tipo I cuya administración simultanea o secuencial resulta en un efecto antitumoral sinérgico con respecto a la administración de cualquiera de los componentes de forma individual. La invención se relaciona también con usos terapéuticos de las combinaciones de la invención para el tratamiento del cáncer. Por último la invención se relaciona con polinucleótidos que codifican para ambos compuestos, vectores y células que los comprenden así como su uso para el tratamiento del cáncer

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702961.

Solicitante: PROYECTO DE BIOMEDICINA CIMA, S.L.
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: NAVARRA.

Inventor/es: HERVAS STUBBS,SANDRA, DUBROT ARMENDARIZ,JUAN, MELERO BERMEJO,IGNACIO JAVIER, LE BON,AGNES LAURENCE.

Fecha de Solicitud: 7 de Noviembre de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 12 de Enero de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/21A
  • A61K38/21B
  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K14/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › IFN alfa.
  • C07K14/565 C07K 14/00 […] › IFN beta.
  • C07K14/705B
  • C07K14/715G
  • C07K16/24H

Clasificación PCT:

  • A61K38/21 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Interferones.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/56 C07K 14/00 […] › IFN alfa.
  • C07K14/565 C07K 14/00 […] › IFN beta.
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
  • C07K16/24 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.

Campo técnico de la invención

La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer y, más concretamente, con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor 4-1BB y un interferón de tipo I.

Antecedentes

Actualmente, los tratamientos médicos habituales para el cáncer, tales como quimioterapia, cirugía, radioterapia y terapia celular, tienen claras limitaciones respecto a su eficacia y toxicidad de dichos tratamientos. Hasta la fecha, estas estrategias han dado lugar a diferentes grados de éxito dependiendo del tipo de cáncer, salud general del paciente, estado de la enfermedad en el momento de la diagnosis, etc.

Es conocido del estado de la técnica que el sistema inmune desempeña un papel crítico en la patogénesis de una amplia variedad de cáncer. Cuando el cáncer progresa, se piensa que se debe a un fallo en la respuesta inmune, lo que permite el crecimiento de éste. Una posible estrategia en el tratamiento del cáncer consiste en estimular el sistema inmune para que ataque específicamente las células tumorales.

4-1BB (CD137) es un receptor de coestímulo principalmente expresado en la membrana de linfocitos T y de células asesinas o NK (Natural Killer) tras su activación, respectivamente, por antígenos o citoquinas, aunque también se encuentra en la superficie de otros leucocitos de estirpe mieloide. Las señales de coestimulación a través de este receptor inducidas con el ligando natural 4-1BB-Ligando (4-1BB-L) o con anticuerpos agonistas pueden ser:

(i) potenciar la proliferación y supervivencia de los linfocitos estimulados en cultivo;

(ii) estimular la expansión de linfocitos T activados por antígeno, particularmente linfocitos T CD8+;

(iii) favorecer la supervivencia (inhibición de la apoptosis) de dichos linfocitos T;

(iv) inducir respuestas T citotóxicas (CTL); y

(v) activar la función de linfocitos asesinos o Natural Killer (NK).

La administración sistémica de anticuerpos agonistas anti-4-1BB potencia la respuesta de linfocitos T citotóxicos frente a antígenos tumorales, lo que determina la erradicación en ratones de tumores transplantables con cierto grado de inmunogenicidad basal (Melero et al., Nat Med. 1997. 3(6):682-5), y potencia la actividad de la vacunación con antígenos tumorales o la transferencia adoptiva de linfocitos T con reactividad antitumoral (Wilcox, R.A. et al., J Clin Invest. 2002. 109(5):651-9). Como continuación de estos descubrimientos e invenciones, se están realizando ensayos clínicos en los que se está administrando a pacientes portadores de diferentes neoplasias un anticuerpo monoclonal humanizado anti-4-1BB (clinicaltrials.gov: NTC00309023 y NTC00351325). En las solicitudes de patente WO200544996 y WO2006088447 se describe la utilidad de agonistas del receptor 4-1BB en el tratamiento del cáncer.

Los estudios preclínicos sugieren que el tratamiento con anticuerpos anti-4-1BB presenta un perfil toxicológico seguro, aunque aparecen algunos efectos adversos en forma de infiltración linfocitaria hepática y mielodepresión a dosis altas repetidas. Existen tumores transplantables de ratón resistentes al tratamiento con estos anticuerpos anti-4-1BB empleados como monoterapia. Por tanto, es posible que en los pacientes con cáncer avanzado y elevada carga tumoral, exista una situación de inmunodepresión o tolerancia que dificulte la respuesta inmunitaria frente a los antígenos tumorales.

Numerosas citoquinas han demostrado jugar un papel primordial en la regulación de la respuesta inmune. Los interferones (IFN) de tipo I son una familia de polipéptidos con actividad citoquina que fueron originalmente descubiertos en virtud de su actividad inhibidora sobre la infección viral de líneas celulares in vitro (Pestka, S., Krause, C.D. y Walter, M.R. 2004. Immunol Rev. Vol. 202:8-32). En función de la homología de sus secuencias, los interferones de tipo I se clasifican en interferón-α (IFN-α), interferón-β (IFN-β) e interferón-co (IFN-ω). IFN-α y IFN-β comparten un único receptor dimérico que se expresa en la superficie de la mayor parte de las células nucleadas. Tanto el genoma humano como el de ratón contienen un único gen que codifica IFN-β, mientras que contienen 12 ó 13 genes funcionales que codifican IFN-α. La función de estas citoquinas es de gran importancia en la respuesta inmune frente a múltiples tipos de infecciones virales, puesto que ponen en marcha mecanismos que promueven la muerte por apoptosis de las células infectadas y la inhibición de la replicación viral al tiempo que favorece la presentación antigénica. Recientemente se ha documentado experimentalmente que también ejerce sus funciones activando directamente las actividades de linfocitos T, B y NK así como de células dendríticas en la respuesta inmunitaria (Le Bon A. et al., 2003. Nat. Immunol. Vol.: 4(10): 1009-15; Le Bon A. et al., 2006. J. Immunol. Vol: 176(8):4682-4689; Le Bon A. et al., 2006. J Immunol. Vol:176(4):2074-8).

Como fármaco, el IFN-α está indicado en el tratamiento de las hepatitis virales crónicas y se utiliza en el tratamiento de algunas enfermedades malignas como por ejemplo el melanoma y la leucemia mieloide crónica. En Murata, M. et al., 2006. Cytokine, Vol. 33: 121-128, se describen los efectos antitumorales de los interferones α y β sobre líneas celulares de carcinoma hepatocelular, tales como efecto antiproliferativo, cambio del ciclo celular y apoptosis. El efecto antitumoral del IFN-α está mediado por efectos directos proapoptóticos sobre las células tumorales, efectos anti-angiogénicos sobre las células vasculares del tumor y efectos potenciadores sobre la respuesta inmunitaria antitumoral. Sin embargo, los ensayos clínicos demuestran que la eficacia del IFN-α en el tratamiento de tumores es muy limitada, de forma que el beneficio clínico comparado con los efectos adversos resulta poco favorable, y por ello su uso en oncología ha quedado muy limitado en la actualidad.

Existen numerosas referencias que recogen el tratamiento del cáncer mediante la administración combinada de distintos compuestos. Martinet, O. et al. (Journal of the National Cáncer Institute, 2000, 92: 931-936) han descrito la remisión de la metástasis hepática en un ratón modelo mediante terapia génica, gracias a la administración de un adenovirus que transporta los genes que codifican interleuquina 12 (IL-12) y el ligando de 4-1BB. Chen, S. et al. (Molecular Therapy, 2000, 2:39-46) han descrito una respuesta de células T CD8+ antitumoral efectiva gracias a la combinación de la terapia génica con IL-12 y la liberación sistémica de un anticuerpo monoclonal agonista contra 4-1BB. Tras el tratamiento combinado de IL-12 y anti-4-1BB, la dosis efectiva de IL-12 pudo reducirse hasta 18 veces y se alcanzó mayor eficacia que cuando se administra en solitario la máxima dosis de IL-12. En la solicitud de patente WO2004/093831, se describe la administración combinada de una vacuna celular que expresa citoquinas y, al menos, un agente terapéutico contra el cáncer, en donde la administración combinada de ambos compuestos supone un incremento en la eficacia terapéutica con respecto a la eficacia alcanza cuando los compuestos se administran en solitario.

Por estos motivos, las estrategias que incluyen la combinación de la manipulación de la respuesta inmune al cáncer con los tratamientos médicos habituales, pueden ser el medio de mejorar la eficacia del tratamiento y bajar la toxicidad del mismo.

Compendio de la invención

En un aspecto la invención se relaciona con una composición que comprende, al menos, un ligando agonista del receptor 4-1BB o una variante funcionalmente equivalente del mismo y, al menos, un interferón de tipo I o una variante funcionalmente equivalente del mismo.

Debido a las aplicaciones terapéuticas de la composición según la presente invención, en otro aspecto la invención se relaciona con una composición que comprende, al menos, un ligando agonista del receptor 4-1BB o una variante funcionalmente equivalente del mismo y, al menos, un interferón de tipo I o una variante funcionalmente equivalente del mismo para su uso en medicina.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición según la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

En...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende, al menos, un ligando agonista del receptor 4-1BB o una variante funcionalmente equivalente del mismo y, al menos, un interferón de tipo I o una variante funcionalmente equivalente del mismo.

2. Composición según la reivindicación 1 en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es el ligando natural del receptor 4-1BB.

3. Composición según la reivindicación 1 en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es un anticuerpo anti-receptor 4-1BB.

4. Composición según la reivindicación 3, en donde el anticuerpo anti-receptor 4-1BB es una inmunoglobulina del tipo IgG-2A.

5. Composición según las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en donde el anticuerpo anti-receptor 4-1BB es un anticuerpo humanizado.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el interferón de tipo I se selecciona del grupo que comprende el interferón-alfa y el interferón-beta.

7. Composición según la reivindicación 6, en donde el interferón de tipo I es un interferón-alfa seleccionado del grupo de IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8 y combinaciones de los mismos.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, al menos, un interferón de tipo I es un interferón pegilado.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende, además, un compuesto quimioterapéutico.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en medicina.

11. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

12. Uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer es un tumor sólido.

13. Uso según la reivindicación 11, en donde el cáncer es un carcinoma de colon.

14. Una preparación farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmaceúticamente aceptable.

15. Un kit que comprende, en uno o varios contenedores,

(i) una formulación farmaceúticamente aceptable de, al menos, un ligando agonista del receptor 4-1BB, o una variante fimcionalmente equivalente del mismo,

(ii) una formulación farmaceúticamente aceptable de, al menos, un interferón de tipo I, o una variante funcionalmente equivalente del mismo, y opcionalmente,

(iii) una formulación farmaceúticamente aceptable de, al menos, un compuesto quimioterapéutico.

16. Kit según la reivindicación 15, en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es el ligando natural del receptor 4-1BB.

17. Kit según la reivindicación 16 en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es un anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB.

18. Kit según la reivindicación 17 en donde el anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB es una inmunoglobulina del tipo IgG-2A.

19. Kit según la reivindicación 16, 17 ó 18 en donde el anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB es un anticuerpo humanizado.

20. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19 en donde el interferón de tipo I se selecciona del grupo que comprende el interferón-alfa y el interferón-beta.

21. Kit según la reivindicación 20 en donde el interferón de tipo I es un interferón-alfa seleccionado del grupo de IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8 y combinaciones de los mismos.

22. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 en donde el interferón de tipo I es un interferón pegilado.

23. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22 para su uso en medicina.

24. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 que comprende, además, instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de los distintos componentes.

25. Uso de un kit según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

26. Uso según la reivindicación 25, en donde el cáncer es un tumor sólido.

27. Uso según la reivindicación 26, en donde el cáncer es un carcinoma de colon.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde la administración separada de los distintos componentes comprende la administración sistémica del ligando agonista del receptor 4-1BB.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, en donde la administración separada de los distintos componentes comprende la administración intratumoral del interferón de tipo I.

30. Un polinucleótido que comprende

(i) una secuencia de nucleótidos que codifica un ligando agonista del receptor 4-1BB o un variante funcionalmente equivalente del mismo, y

(ii) una secuencia de nucleótidos que codifica un interferón de tipo I o una variante funcionalmente equivalente del mismo,

en donde ambas secuencias están precedidas por secuencias reguladoras de la expresión.

31. Polinucleótido según la reivindicación 30, en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es el ligando natural del receptor 4-1BB.

32. Polinucleótido según la reivindicación 30, en donde el ligando agonista del receptor 4-1BB es un anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB.

33. Polinucleótido según la reivindicación 32, en donde el anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB es una inmunoglobulina del tipo IgG-2A.

34. Polinucleótido según las reivindicaciones 31, 32, ó 33, en donde el anticuerpo agonista anti-receptor 4-1BB es un anticuerpo humanizado.

35. Polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, en donde el interferón de tipo I se selecciona del grupo que comprende el interferón-alfa y el interferón-beta.

36. Polinucleótido según la reivindicación 35, en donde el interferón de tipo I es un interferón-alfa seleccionado del grupo de IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α4, IFN-α5, IFN-α8 y combinaciones de los mismos.

37. Polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36 en donde el interferón de tipo I es un interferón pegilado.

38. Un vector que comprende un polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37.

39. Una célula que comprende un vector según la reivindicación 38.

40. Un polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, un vector según la reivindicación 38 o una célula según la reivindicación 39, para su uso en medicina.

41. Uso de un polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, un vector según la reivindicación 38 o una célula según la reivindicación 39 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

42. Uso según la reivindicación 41, en donde el cáncer es un tumor sólido.

43. Uso según la reivindicación 41, en donde el cáncer es un carcinoma de colon.

44. Una preparación farmacéutica que comprende un polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, un vector según la reivindicación 38 o una célula según la reivindicación 39 y un vehículo farmaceúticamente aceptable.

45. Un kit que comprende un polinucleótido según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 37, un vector según la reivindicación 38 o una célula según la reivindicación 39.

46. Kit según la reivindicación 45 para su uso en medicina.

47. Uso de un kit según la reivindicación 45 para la elaboración de un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer.

48. Uso según la reivindicación 47, en donde el cáncer es un tumor sólido.

49. Uso según la reivindicación 47, en donde el cáncer es un carcinoma de colon.


 

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