Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina.

Un compuesto de fórmula (I):

donde:

X es H, Cl, Br, I, F,

-CN, , o alquilo C1-5 ;

R1 es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo o -CN;

R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausente, siempre que cuando R2 y R3 están ausentes, está presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos;

R4 es H o -CH3;

Y es -S-;

m es 1;

n es 1;

L es -(CH2)p-C(O)-;

p es 1-10; y

Z es -H, -OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, -NH2, o -NR9R10, donde R9 y R10 cada uno es, independientemente, H o alquilo C1-5;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a análogos quiméricos de somatostatina-dopamina. La dopamina es un neurotransmisor catecolamínico que se ha implicado en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y de la esquizofrenia. Graybiel, et al., Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990) ; Goldstein, et al., FASEB J. 6, 2413-2421 (1992) ; Olanow, et al., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999) . Egan, et al., Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707 (1997) . Se ha demostrado que la dopamina y las moléculas relacionadas inhiben el crecimiento de varios tipos de tumores malignos en los ratones, y esta actividad se ha atribuido de modos diversos a la inhibición de la proliferación de las células tumorales, la estimulación de la inmunidad tumoral o efectos sobre el metabolismo de la melanina en los melanomas malignos. Wick, M.M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978) ; Wick, M.M., J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979) ; Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 63, 991-997 (1979) ; Wick, M.M., Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980) ; Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 65, 861-867 (1981) ; Wick, M.M. & Mui, J. Natl. Cancer Inst. 66, 351-354 (1981) ; Dasgupta, et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363-368 (1987) ; Basu, et al., Endocrine 12, 237-241 (2000) ; Basu, et al., J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000) . Estudios recientes han demostrado la presencia de receptores D2 de la dopamina en las células endoteliales. Ricci, et al., J. Auton. Pharmacol., 14, 61-68 (1994) ; Bacic, et al., J. Neurochem. 57, 1774-1780 (1991) . Recientemente se ha descrito que la dopamina inhibe fuertemente y selectivamente en concentraciones no tóxicas las actividades angiogénica y de permeabilidad vascular del factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento endotelial vascular (VPF/VEGF por sus siglas en inglés) . Basu et al., Nat. Med. 7 (5) , 569-574 (2001) .

La somatostatina (SS) , un tetradecapéptido descubierto por Brazeau et al., ha mostrado tener un potente efecto inhibidor sobre diferentes procesos secretores en los tejidos tales como la hipófisis, el páncreas y el tracto gastrointestinal. La SS también actúa como un neuromodulador en el sistema nervioso central. Estos efectos biológicos de la SS, todos de naturaleza inhibidores, están provocados por una serie de receptores acoplados a la proteína G, de los cuales se han caracterizado cinco diferentes subtipos (SSTR1 - SSTR5) (Reubi JC, et al., Cancer Res 47: 551 - 558, Reisine T, et al., Endocrine Review 16: 427 - 442, Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450 - 482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157 - 198) . Estos cinco subtipos tienen una afinidad parecida por los ligandos de SS endógena, pero tienen diferentes distribución en los distintos tejidos. La somatostatina se une a los cinco subtipos diferentes del receptor (SSTR) con una afinidad relativamente alta e igual por cada subtipo.

Existe una evidencia de que la SS regula la proliferación celular al detener el crecimiento celular via los subtipos SSTR1, 2, 4, y 5 (Buscail L, et al., 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 1580 -1584; Buscail L, et al., 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315 - 2319; Florio T, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 24 - 37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 82 - 90) , o al inducir apoptosis via el subtipo SSTR3 (Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688 1696) . La SS y varios análogos han mostrado que inhiben la proliferación celular de células normales y neoplásicas in vitro e in vivo (Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450 - 482) via receptores específicos de SS (SSTR's) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinoiogy 20: 157 - 198) y posiblemente diferentes acciones postreceptores (Weckbecker G, et al., Pharmacol Ther 60: 245 - 264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34 - 38; Patel YC, et al., Biochem Biophys Res Commun 198: 605 - 612; Law SF, et al., Cell Signal 7:1 - 8) . Además, existe la evidencia de que distintos subtipos de SSTR se expresan en tejidos humanos normales y neoplásicos (9) , confiriendo diferentes afinidades tisulares para varios análogos de SS y una respuesta clínica variable a sus efectos terapéuticos:

Se ha relacionado la unión a los diferentes tipos de los subtipos de receptores de la somatostatina con el tratamiento de diferentes afecciones y/o enfermedades. ("SSTR2") (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993) ; Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995) ) mientras la inhibición de la insulina ha sido atribuida al receptor de tipo 5 de la somatostatina ("SSTR5") (Coy, et al. 197:366-371 (1993) ) . La activación de los tipos 2 y 5 ha sido relacionada con la supresión de la hormona de crecimiento y más particularmente adenomas secretores de GH (siglas en inglés de hormona de crecimiento) (Acromegalia) y adenomas secretores de TSH (siglas en inglés de hormona estimulante del tiroides) . La activación del tipo 2 pero no el tipo 5 ha sido relacionada con el tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones relacionadas con la activación de los subtipos del receptor de la somatostatina incluyen la inhibición de la insulina y/o del glucagón para tratar diabetes mellitus, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; la inhibición de la secreción de ácido gástrico y más particularmente úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreatico-cutánea, síndrome del colon irritable, síndrome de Dumping, síndrome de la diarrea líquida, diarrea relacionada con el sida, diarrea inducida por la quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormonas gastrointestinales; tratamiento de cáncer tal como hepatoma; inhibición de la angiogénesis; tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la artritis; retinopatía; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; vaso injertado preventivo y sangrado gastrointestinal. Se prefiere tener un análogo que sea selectivo del subtipo o subtipos específicos del receptor de la somatostatina responsables de la respuesta biológica deseada, de este modo, reduciendo la interacción con otros subtipos del receptor que podrían provocar unos efectos secundarios indeseables.

La somatostatina (SS) y sus receptores (SSTR1 a SSTR5) se expresan en las células C parafoliculares humanas normales y en el carcinoma tiroideo medular (MTC, por sus siglas en inglés) . El MTC es un tumor originado por las

células C parafoliculares del tiroides que produce calcitonina (CT) , somatostatina, al igual que otros muchos péptidos (Moreau JP, et al., Metabolism 45 (8 Suppl 1) : 24 - 26) . Recientemente, Mato et al. mostraron que la SS y SSTR's están expresados en el MTC humano (Mato E, et al., J Clin Endocrinol Metab 83: 2417 - 2420) . Se ha descrito que la SS y sus análogos inducen un decrecimiento de los niveles de CT en plasma y una mejora sintomática de pacientes 5 con MTC. Sin embargo, hasta ahora la actividad antiproliferativa de los análogos de SS en células tumorales no han sido demostradas claramente (Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33: 261- 9; Lupoli G, et al., Cancer 78: 1114 - 8; Smid WM, et al., Neth J Med 40: 240 - 243) . De este modo, el desarrollo y la evaluación de análogos del subtipo SSTR sobre el crecimiento de células de MTC proporciona una herramienta útil para su aplicación clínica. Hasta ahora, no se han descrito ningún dato concerniente a la implicación de los subtipos específicos de la SSTR en la regulación del crecimiento de células de MTC.

Miyagi M et al, (1996) Biol. Pharm. Bull. 19 (9) :1210-1213 describe un estudio de afinidades de receptores de dopamina in vitro y actividades estereotípicas in vivo de cabergolina en ratas.

El documento WO 94/14806 se refiere a derivados de terc-butilergolina serotoninérgicos.

Mantegani S et al, (1998) II Farmaco 53: 293-304 se refiere a la síntesis y actividad antihipertensiva de derivados de 15 2, 4-dioxoimidazolidin-1-il y perhidro-2, 4-dioxopirimidin-1-il-ergolina.

El documento DE 1470285 A1 se refiere a la 1-metil-N-carbobenzoxi-dihidrolisergamina.

El documento BE 618187 A1 se refiere a derivados de 6-metil- y 1, 6-dimetil-ergolina I y procedimientos para su preparación.

Temperilli A et al (1998) Eur. J. Med. Chem. 23: 77-81 se refiere a la actividad antihipertensiva de derivados de 20 ergolinil-ureido y tioureido.

Compendio de la invención Lo que se describe en este texto es el descubrimiento de una serie de análogos quiméricos de somatostatinadopamina que mantienen ambos la actividad de somatostatina y dopamina in vivo, incluido que varios de ellos muestran una actividad biológica mejorada respecto de los análogos originales de somatostatina y dopamina solos,

y sus usos terapéuticos.

En un aspecto la presente invención proporciona a un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

X es H, Cl, Br, I, F, -CN, , o alquilo C1-5 ; R1 es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo o -CN; R2 y R3, cada uno, independientemente H o ausente, siempre que cuando R2 y R3 están ausentes, está

presente un doble enlace entre los átomos de carbono al que están unidos; R4 es H o -CH3;

Y es -S-; m es 1; n es 1; L es - (CH2) p-C (O) -; p es 1-10;

y Z es -H, -OH, alcoxi C1-C6, arilalcoxi, -NH2, o -NR9R10, donde R9 y R10 cada uno es, independientemente, H o alquilo C1-5;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; R1 es H, alquilo C1-6, o arilalquilo; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido; 25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde dicho compuesto es: ácido (6-N-propil-8β-ergolinil) metiltioacético; etil (6-N-propil-8β-ergolinil) metiltioacetato; ácido (6-N-metil-8β-ergolinil) metiltioacético; o ácido etil (6-N-metil-8β-ergolinil) metiltioacetato;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto según la reivindicación 2, que comprende la etapa de tratamiento de un compuesto de fórmula donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; con cloruro de metanosulfonilo en piridina, y seguidamente con un compuesto de fórmula HS (CH2) n-CO2-R1,

donde R1 es alquilo C1-6, o arilalquilo y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con el fin de obtener un compuesto según la reivindicación 2 donde R 1 es alquilo C1-6 , o arilalquilo ; 15 y opcionalmente hidrolizar el compuesto resultante de fórmula donde: R es H, alquilo C1-4, alilo, alquenilo, o -CN; R1 es alquilo C1-5 , o arilalquilo ; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido;

con el fin de obtener un compuesto según la reivindicación 2 donde R 1 es H.

5. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las etapas de acoplamiento a un compuesto de fórmula donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con la somatostatina parcialmente protegida, y desbloqueo del compuesto resultante.

6. Un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, que comprende las etapas de acoplamiento a un compuesto de fórmula donde R es H, alquilo C1-4 , alilo, alquenilo, o -CN; y n es un número entero entre 1 y 10 incluido, con un derivado de somatostatina parcialmente protegido; y, cuando el derivado de somatostatina está parcialmente protegido, 15 desbloqueo del compuesto resultante.