Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos.

Compuesto de la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que X representa S;

• A representa el radical**Fórmula**

en el que Q representa OH, dos de los radicales R19, R20 y R21 representan un radical alquilo y el tercero representa H,

• B representa H;

• n representa 0 o 1;

• R1 y R2 representan los dos H;

• Ω representa:

- un radical NR46R47 en el que uno de R46 y R47 representa H o un radical hidroxialquilo, alquinilo o cianoalquilo y el otro representa H o un radical alquilo,

- bien el radical OH;

o una sal de este compuesto,

para su utilización en el tratamiento de una patología elegida entre las siguientes patologías: trastornos del sistema nervioso central o periférico, esquizofrenia, depresiones, psicosis, trastornos de la memoria y del estado de ánimo, trastornos del comportamiento, bulimia y anorexia, enfermedades auto-inmunes y virales y la adicción a sustancias tóxicas.

Derivados de heterociclos de 5 miembros, su preparación y su aplicación como medicamentos

La presente invención se refiere a la utilización de compuestos de la fórmula general (l)i para preparar un medicamento destinado a inhibir las monoaminooxidasas (MAO) y/o la peroxidación lipídica y/o a actuar como moduladores de los canales de sodio.

Los compuestos aludidos antes presentan a menudo 2 o 3 de las actividades citadas antes, las cuales les confieren propiedades farmacológicas ventajosas.

En efecto, teniendo en cuenta el papel potencial de las MAO y de las ROS (« reactive oxygen species » o especies reactivas del oxígeno, en el origen de la peroxidación lipídica) en fisiopatología, los nuevos derivados descritos que responden a la fórmula general (I) pueden producir efectos beneficiosos o favorables en el tratamiento de patologías en las que estas enzimas y/o estas especies radicalarias están implicadas. Especialmente:

los trastornos del sistema nervioso central o periférico como por ejemplo las enfermedades neurológicas entre las que se pueden citar especialmente la enfermedad de Parkinson, los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la epilepsia, el envejecimiento, las demencias seniles, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, las neuropatías periféricas, el dolor;

la esquizofrenia, las depresiones, las psicosis;

los trastornos de la memoria y del estado de ánimo;

las patologías como por ejemplo la migraña;

los trastornos de comportamiento, la bulimia y la anorexia;

las enfermedades auto-inmunes y virales como por ejemplo el lupus, el sida, las Infecciones parasitarias y virales, la diabetes y sus complicaciones, la esclerosis en placas,

la adicción a sustancias tóxicas;

las patologías inflamatorias y proliferativas;

y más en general todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva de las ROS y/o una

participación de las MAO.

En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radie. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1- 52) así como la implicación de las MAO (Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed., 1995, 431-519).

El interés de una combinación de las actividades inhibidoras de MAO e inhibidoras de la peroxidación lipídica está por ejemplo bien ilustrado en la enfermedad de Parkinson. Esta patología se caracteriza por una pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal cuya causa estaría ligada en parte a un estrés oxidativo debido a las ROS. La dopamina exógena a partir de L Dopa se utiliza en terapéutica con el fin de mantener las tasas suficientes de dopamina. Los inhibidores de MAO se utilizan también con la L Dopa para evitar su degradación metabólica pero no actúan sobre las ROS. Los compuestos que actúan a la vez sobre las MAO y las ROS tendrán por tanto una cierta ventaja.

Por otra parte, el carácter de modulador de los canales de sodio es muy útil para indicaciones terapéuticas como:

el tratamiento o la prevención del dolor, y especialmente:

de los dolores post-operatorios,

de la migraña,

de los dolores neuropáticos tales como la neuralgia del trigémino, el dolor post-herpético, las neuropatías diabéticas, las neuralgias gloso-faríngeas, las radiculopatías y neuropatías secundarias a infiltraciones metastásicas, la adiposis dolorosa y los dolores relacionados con las quemaduras,

de los dolores centrales provocados por accidentes cerebrales vasculares, lesiones talámicas y esclerosis en placas, y

de los dolores crónicos inflamatorios o relacionados con un cáncer;

el tratamiento de la epilepsia;

el tratamiento de trastornos relacionados con la neurodegeneración, y en particular: de los accidentes cerebrales vasculares,

del traumatismo cerebral, y

de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y

la esclerosis lateral amiotrófica;

el tratamiento de los trastornos bipolares y del síndrome del colon irritable.

Las ventajas concretas de la presencia en un compuesto de al menos una de estas actividades se desprenden por tanto claramente de lo que precede.

La solicitud de patente europea EP 432 740 describe derivados de hidroxifeniltiazoles, los cuales pueden ser utilizados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, en particular las enfermedades reumáticas. Estos derivados de hidroxifeniltiazoles presentan propiedades de captadores de radicales libres y de inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico (inhiben la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa).

Otros derivados de hidroxifeniltiazoles o de hidroxifeniloxazoles están descritos en la solicitud de patente PCT WO 15 99/09829. Éstos tienen propiedades analgésicas.

Un cierto número de derivados de imidazoles de estructuras próximas o idénticas a las de los compuestos que responden a la fórmula general (l)i según la invención, han sido por otra parte descritos por el solicitante en la solicitud de patente PCT WO 99/64401 como agonistas o antagonistas de la somatostatina. Dichos derivados de imidazoles tienen sin embargo propiedades terapéuticas en dominios diferentes de los indicados anteriormente (la 20 supresión de la hormona de crecimiento y el tratamiento de la acromegalia, el tratamiento de la restenosis, la inhibición de la secreción de ácido gástrico y la prevención de las hemorragias gastro-intestinales especialmente).

Por otra parte, los compuestos de la fórmula general (A1)

Y-Z

,R5

I

R6

en la que:

R1 representa uno de los radicales arilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre un átomo de halógeno, el radical CF3, CN, OH, alquilo o alcoxi, SO2R9 con R9 representando NH2 o NHCH3;

X representa NR2, representando R2 H o alquilo;

Y representa N o CR3;

Z representa CR3 o N;

con la condición sin embargo de que Y y Z no son los dos CR3 ni N al mismo tiempo;

R3 representa H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo o fenilo eventualmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre H, CF3, CN, S02NH2, OH, alquilo o alcoxi;

m representa 0, 1 o 2;

R4 representa H o alquilo;

cuando Z representa CR3, entonces R3 y R4 pueden también representar juntos -(CH2)ni- siendo n1 un número entero de 2 a 4 o R2 y R4 pueden también representar juntos -(CH2)n2- siendo n2 un número entero de 2 a 4;

R5 y R6 representan independientemente H, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo;

NR5R6 también pueden representar juntos (especialmente):

el radical 2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolilo) eventualmente sustituido, un radical

R7

en el cual R7 representa uno de los radicales fenilo, bencilo o fenetilo en los cuales el ciclo fenilo puede estar sustituido;

un radical

W-R8

en el que p es un número entero de 1 a 3,

W es N y R8 representa H, CF3, uno de los radicales fenilo, piridilo o pirimidinilo eventualmente sustituidos 1 a 2 veces con radicales seleccionados entre halógeno, OH, alquilo o alcoxi, o

W es CH y R8 representa fenilo eventualmente sustituido o aralquilo eventualmente sustituido sobre el grupo arilo;

han sido descritos en la solicitud de patente PCT WO 96/16040 como agonistas parciales o antagonistas de los subreceptores de la dopamina del cerebro o como formas profármacos de tales agonistas parciales o antagonistas. Estos compuestos presentarían por lo tanto propiedades interesantes en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos afectivos tales como la esquizofrenia y la depresión así como ciertos trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson.

Ha sido igualmente descrito en la solicitud de patente PCT WO 98/27108 que ciertas amidas de la fórmula general (A2)

en la que:

R1 representa especialmente un radical alquilo, fenilo eventualmente sustituido o arilo heterocíclico eventualmente sustituido;

R2 representa H o fenilalquilo;

R4 representa H, quinolilo, 3-4-metilenodioxifenilo o uno de los radicales fenilo o piridilo eventualmente sustituidos, con un radical o radicales seleccionados especialmente entre alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi eventualmente protegido, amino, alquilamino, dialquilamino;

R5 representa H o un radical imidazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula general (I)i

en la que X representa S;

A representa el radical

19 20 21

en el que Q representa OH, dos de los radicales R , R y R representan un radical alquilo y el tercero representa H,

B representa H;

n representa 0 o 1;

R1 y R2 representan los dos H;

Q representa:

- un radical NR46R47 en el que uno de R46 y R47 representa H o un radical hidroxialquilo, alquinilo o cianoalquilo y el otro representa H o un radical alquilo,

- bien el radical OH; o una sal de este compuesto,

para su utilización en el tratamiento de una patología elegida entre las siguientes patologías: trastornos del sistema nervioso central o periférico, esquizofrenia, depresiones, psicosis, trastornos de la memoria y del estado de ánimo, trastornos del comportamiento, bulimia y anorexia, enfermedades auto-inmunes y virales y la adicción a sustancias tóxicas.

2. Compuesto de la fórmula (I)1 para su utilización según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:

- 4-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolmetanamina;

- 2,6-di(fe/'c-butil)-4-(2-{[metil(2-propinil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;

- 2-[({4-[3,5-di(ferc-butil)-4-hidroxifenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)(metil)amino]acetonitrilo;

- 5-[({4-[3,5-di(ferc-butil)-4-hidroxifenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)(metil)amino]pentanonitrilo;

- 6-[({4-[3,5-di(ferc-butil)-4-hidroxifenil]-1,3-tiazol-2-il}metil)(metil)amino]hexanonitrilo;

- 2,6-di(íerc-butil)-4-(2-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-1,3-tiazol-4-il)fenol;

- 4-[{[4-(3,5-diterc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]metil}(metil)amino]-butanonitrilo;

- hidrocloruro de 2,6-diisopropil-4-{2-[(metilamino)metil]-1,3-tiazol-4-il}fenol;

- hidrocloruro de 2,6-dife/'c-butil-4-[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]fenol,

o una sal de este compuesto,

3.- Compuesto según la reivindicación 1 o 2 o su sal, para su utilización en el tratamiento de uno de los trastornos o de una de las enfermedades siguientes: enfermedad de Parkinson, demencias seniles, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresiones, psicosis.