Sistema catalítico de (co)polimerización de lactida y de glicolida.

Utilización de un sistema catalítico constituido

(a) por un trifluorometanosulfonato de fórmula general (1)

en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno,

o un grupo de fórmula -E14(R14)(R'14)(R"14) ;

E14 es un átomo de carbono;

R14, R'14 y R"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, o un radical alquilo,en cuanto al catalizador, y

(b) por un aditivo de (co)polimerización de fórmula general (2)

R2-E-R3 (2)

en la que

E representa un átomo de oxígeno o de azufre;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -E'14(T14)(T'14)(T"14) ;

E'14 es un átomo de carbono o de silicio;

T14, T'14 y T"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno ; o uno de los radicales sustituidoso no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se eligenentre: halo, alquilo, , cicloalquilo, fenilo, naftilo,, carboxi y alcoxicarbonilo,

para la (co)polimerización de lactida y de glicolida por apertura del ciclo.

Sistema catalítico de (co) polimerización de lactida y de glicolida La presente invención se refiere a un sistema catalítico de (co) polimerización de lactida y de glicolida, dicho sistema constituido por un trifluorometanosulfonato como catalizador y un aditivo de (co) polimerización. La presente 5 invención se refiere igualmente a un procedimiento de (co) polimerización de lactida y de glicolida que comprende la utilización de tal sistema catalítico.

En la actualidad, se dirige una atención creciente sobre los polímeros sintéticos para la elaboración de órganos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 2001, 79 (6) , 30]. Los polímeros referidos deben respetar un cierto número de criterios y, en particular, deben ser biocompatibles. El carácter biodegradable es una 10 ventaja suplementaria si el polímero debe ser eliminado después de un periodo apropiado de implantación en un organismo. A este respecto, los copolímeros a base de ácido láctico y glicólico (PLGA) presentan muy gran interés ya que son sensibles a la hidrólisis y se degradan in vivo con liberación de subproductos no-tóxicos. El campo de aplicación de los PLGA es muy amplio (Adv. Mater. 1996, 8, 305 y Chemosphere 2001, 43, 49) . En el campo quirúrgico, se utilizan para la síntesis de hilos multi-hebras, de suturas, de implantes, de prótesis... En farmacología,

permiten la encapsulación, la transferencia y la liberación controlada de principios activos.

Para todas estas aplicaciones, el factor clave es la velocidad de degradación de los PLGA que depende por supuesto de su estructura (longitud de cadena, dispersión, proporción, estereoquímica y encadenamiento de los monómeros...) . Estos últimos años, numerosos trabajos han sido consagrados por lo tanto a la puesta a punto de catalizadores y/o aceleradores de (co) polimerización, es decir de polimerización o de copolimerización, permitiendo la lactida y la glicolida preparar PLGA de estructura controlada.

La utilización de sistemas metálicos conduce habitualmente a una contaminación de los copolímeros así obtenidos por la presencia de sales metálicas, lo que constituye a veces una limitación importante según las aplicaciones pretendidas. La puesta a punto de sistemas no-metálicos que permite la (co) polimerización controlada de lactida y de glicolida constituye por lo tanto un reto mayor.

El solicitante propone por lo tanto un sistema catalítico simple, constituido por un catalizador y un aditivo de (co) polimerización, y que permite controlar la longitud de la cadena pero igualmente la naturaleza de los extremos de la cadena de los (co) polímeros preparados.

La presente invención tiene por objetivo por lo tanto un sistema catalítico constituido (a) por un trifluorometanosulfonato de fórmula general (1)

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de fórmula -E14 (R14) (R'14) (R"14) ; E14 es un átomo de carbono; R14, R'14 y R"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, 35 en cuanto al catalizador, y

(b) por un aditivo (co) polimerización de fórmula general (2)

R2-E-R3 (2) en la que E representa un átomo de oxígeno o de azufre;

R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de fórmula -E'14 (T14) (T'14) (T"14) ; E'14 es un átomo de carbono o de silicio; T14, T'14 y T"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno; o uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo, naftilocarboxi y alcoxicarbonilo, para la (co) polimerización de lactida y de glicolida.

La expresión halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo, y preferentemente cloro. La expresión alquilo representa preferiblemente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y en particular un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo y terc-butilo. El término alcoxi designa los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario, pentiloxi. El término alcoxicarbonilo designa preferentemente los radicales en los que el radical alcoxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo.

Los radicales cicloalquilos se eligen entre los cicloalquilos monocíclicos saturados o insaturados. Los radicales cicloalquilos monocíclicos saturados pueden elegirse entre los radicales que tienen de 3 a 7 átomos de carbono tales como los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los radicales cicloalquilos insaturados pueden elegirse entre los radicales ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno. El término cicloalcoxi designa los radicales en los el radical cicloalquilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, ciclopentadieniloxi, ciclohexadieniloxi. El término cicloalcoxicarbonilo designa los radicales en los que el radical cicloalcoxi es tal como se ha definido anteriormente por ejemplo los radicales ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, cicloheptiloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo, ciclohexeniloxicarbonilo.

Los radicales arilos pueden ser de tipo mono o policíclicos. Los radicales arilos monocíclicos pueden elegirse entre los radicales fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales alquilo como tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo. Los radicales arilos policíclicos pueden elegirse entre los radicales naftilo, antrilo, fenantrilo. El término ariloxi designa los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido anteriormente como por ejemplo los radicales feniloxi, toliloxi, naftiloxi, antriloxi y fenantriloxi. El término ariloxicarbonilo designa preferiblemente los radicales en los que el radical ariloxi es tal como se ha definido anteriormente, como por ejemplo feniloxicarbonilo, toliloxicarbonilo.

En la presente solicitud, el término (co) polimerización significa polimerización o copolimerización. Así la (co) polimerización de lactida y de glicolida cubre la polimerización de lactida, la polimerización de glicolida e igualmente la copolimerización de lactida y de glicolida.

Preferiblemente, en un sistema catalítico según la presente invención, la cantidad del aditivo de (co) polimerización con respecto al catalizador está comprendida entre 0, 05 y 5 equivalentes molares y, de manera muy preferida, entre 0, 5 y t 2 equivalentes molares.

La invención tiene por objetivo más particularmente un catalítico tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (1) en la que R1 representa bien un átomo e hidrógeno bien un grupo de fórmula E14 (R14) (R'14) (R"14) .

Preferiblemente R1 representa el átomo de hidrógeno y el compuesto (1) representa así el ácido trifluorometanosulfónico. Preferiblemente igualmente, R1 representa un grupo de fórmula -E14 (R14) (R'14) (R"14) en la que E14 es un átomo de carbono o de silicio, y de manera muy preferible E14 es un átomo de carbono y R14, R'14 y t R"14 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo.

Según la presente invención, el aditivo de (co) polimerización de fórmula (2) así utilizado juega el papel de iniciador (o de co-acelerador) de la (co) polimerización. Su presencia es indispensable ya que en ausencia de tal compuesto de fórmula (2) , las reacciones de (co) polimerización son mucho más lentas, conducen a rendimientos mucho más bajos, no son reproducibles, y por lo tanto no son explotables industrialmente.

La invención tiene más particularmente por objetivo un sistema catalítico tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula general (2) en la que E representa un átomo de oxígeno o de azufre;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -E'14 (T14) (T'14) (T"14) ;

E'14 es un átomo de carbono o de silicio;

T14, T'14 y T"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, o uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, en los que l dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo,... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un sistema catalítico constituido (a) por un trifluorometanosulfonato de fórmula general (1)

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de fórmula -E14 (R14) (R'14) (R"14) ; E14 es un átomo de carbono; R14, R'14 y R"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, o un radical alquilo, en cuanto al catalizador, y

(b) por un aditivo de (co) polimerización de fórmula general (2)

R2-E-R3 (2) en la que E representa un átomo de oxígeno o de azufre; R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -E'14 (T14) (T'14) (T"14) ; E'14 es un átomo de carbono o de silicio; T14, T'14 y T"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno ; o uno de los radicales sustituidos o no sustituidos siguientes: alquilo, cicloalquilo o arilo, y en los que dicho o dichos sustituyentes se eligen entre: halo, alquilo, , cicloalquilo, fenilo, naftilo, , carboxi y alcoxicarbonilo,

para la (co) polimerización de lactida y de glicolida por apertura del ciclo.

2. Utilización de un sistema catalítico según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de aditivo de (co) polimerización con relación al catalizador está comprendida entre 0, 05 y 5 equivalentes molares y preferiblemente entre 0, 5 y 2 equivalentes molares.

3. Utilización de un sistema catalítico según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa el átomo 25 de hidrógeno.

4. Utilización de un sistema catalítico según la reivindicación 1, caracterizado porque E representa un átomo de oxígeno; R2 un átomo de hidrógeno; R3 un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -E'14 (T14) (T'14) (T"14) en la que E'14 representa un átomo de carbono y T14, T'14 y T"14 representan, independientemente, el átomo de hidrógeno o un radical alquilo.

5. Utilización de un sistema catalítico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es bien agua bien un alcohol alifático.

6. Utilización de un sistema catalítico según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (2) es un alcohol alifático elegido entre isopropanol y pentan-1-ol.

7. Procedimiento de (co) polimerización de lactida y de glicolida que consiste en poner en contacto el o los monómeros considerados, un sistema catalítico tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 6, y olpcionalmente un disolvente de polimerización.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura está comprendida entre -20°C y aproximadamente 150°C.

Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el procedimiento se efectúa en solución a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la duración de la reacción está comprendida entre algunos minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 20 horas.