OXAZOLIDINONAS CON BENZOXAZINONAS Y BENZOXAZEPINONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS.

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: X es una estructura de la siguiente fórmula i, ii, iii, o iv ** ver fórmula** G es O, o S; U es -(CR 3 R 4 ) n-, o CF 2; W es (a) CH2NHC(=O)R 1 , (b) CH2NHC(=S)R 1 , (c) CH2NH-het, (d) CH 2O-het, (e) CH2S-het, (f) CH 2het, (g) C(=O)NHR 2 , o (h) CH 2OH; Y 1 , Y 2 e Y 3 son independientemente (a) CH, (b) N, (c) N + -O - o (d) CF; Z es alquilo C 1-4, opcionalmente sustituido con 1-3 fluor; R 1 es (a) NH 2, (b) NH-alquilo C1-6, (c) alquilo C 1-6, (b) alquenilo C2-6, (c) cicloalquilo C3-7, (e) (CH2)jC(=O)alquilo C1-4, (f) O-alquilo C1-6, (g) S-alquilo C 1-6, o (h) (CH2)jcicloalquilo C3-7; R 2 es (a) H, (b) alquilo C 1-6, (c) alquenilo C2-6, (d) cicloalquilo C 3-7, o (e) -O-alquilo C1-4; R 3 y R 4 son independientemente (a) H (b) alquilo C 1-6, o (c) R 3 y R 4 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7; het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, halo, OR 5 , SR 5 , CN, NO2 NR 5 R 6 , oxo, CF3, OCF3, C(=O)alquilo C1-4, OC(=O)alquilo C1-4, C(=O)OR 5 , o S(O)malquilo C1-4; cada vez que aparece, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, o cicloalquilo C 3-7 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OR 5 , SR 5 , CN, N 3, NO 2, NR 5 R 6 , G(=O)alquilo C 1-4, OC(=O)alquilo C 1-4, C(=O)O-alquilo C 1-4, o S(O) malquilo C 1-4, en los que R 5 y R 6 son independientemente H, o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con OH, fenilo, u O-alquilo C1-4; cada n es independientemente 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y cada j es independientemente 0-4

Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados novedosos de oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas, sus composiciones farmacéuticas, procedimientos para su uso, y procedimientos para su preparación. Estos compuestos presentan actividades potentes contra las bacterias gram-positivas.

Antecedentes de la invención

La resistencia antibacteriana es un problema de la sanidad pública y clínica global que ha surgido con una rapidez alarmante en los últimos años y sin duda aumentará en el futuro próximo. La resistencia es un problema tanto en entornos extrahospitalarios como intrahospitalarios, donde la transmisión de bacterias se amplifica mucho. Debido a que la resistencia a múltiples fármacos es un problema creciente, los médicos se enfrentan ahora a infecciones para las que no existe tratamiento eficaz. Por ello, los agentes antibacterianos estructuralmente novedosos con un modo de acción nuevo se han vuelto cada vez más importantes en el tratamiento de las infecciones bacterianas.

Entre los nuevos agentes antibacterianos, los compuestos de oxazolidinona son la clase de antimicrobianos sintéticos más reciente, activos contra numerosos microorganismos patógenos. Esta invención proporciona derivados novedosos de oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas, y su preparación.

Información de antecedentes

La publicación PCT WO 9937641 desvela derivados de oxazolidinonas con 1,4-benzoxazin-3-ona y 1,4-benzotiazin-3-ona como agentes antibacterianos

La publicación PCT WO 9940094 desvela intermedios de 1,3-benzoxazin-2-ona y 1,3-benzotiazin-2-tiona que se usan en la preparación de oxazolidinonas tricíclicas que contienen azoles útiles como antibacterianos.

La publicación PCT WO 9964416 desvela derivados de oxazolidinonas.

La publicación PCT WO 9964417 desvela derivados de oxazolidinonas.

La publicación PCT WO 200021960 desvela derivados heterocíclicos de aminometil oxazolidinonas.

La publicación PCT WO 200029409 desvela derivados de oxazolidinonas.

La publicación PCT WO 200181350 desvela derivados de oxazolidinonas y sus sales o ésteres hidrolizables in vivo.

La publicación PCT WO 200281470 desvela compuestos de oxazolidinonas y sus sales o ésteres hidrolizables in vivo.

La publicación PCT WO 2003035648 desvela oxazolidinonas sustituidas con arilos, sus sales o ésteres.

La publicación PCT WO 2005082897 desvela agentes antibacterianos de oxazolidinonas con amidoxima y amidina.

La patente de Estados Unidos 5.171.851 desvela derivados de 1,3-benzoxazin-2-ona, 1,3-benzotiazin-2-ona y 1,3-benzotiazin-2-tiona como agentes cardiotónicos.

Los documentos DE 19604223, DE 19805117, DE 19901306, DE 19905278, DE 19962924, EP 738726, y EP 785201 desvelan derivados de oxazolidinonas.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es una estructura de la siguiente fórmula i, ii, iii, o iv

G es O, o S;

U es -(CR³R⁴)_n-, o CF₂;

W es

(a) CH₂NHC(=O)R¹,

(b) CH₂NHC(=S)R¹,

(c) CH₂NH-het,

(d) CH₂O-het,

(e) CH₂S-het,

(f) CH₂het,

(g) C(=O)NHR², o

(h) CH₂OH;

Y¹, Y² e Y³ son independientemente

(a) CH,

(b) N,

(c) N⁺-O_-, o

(d) CF;

Z es alquilo C_1-4, opcionalmente sustituido con 1-3 fluor;

R¹ es

(a) NH₂,

(b) NH-alquilo C_1-6,

(c) alquilo C_1-6,

(b) alquenilo C_2-6,

(c) cicloalquilo C_3-7,

(e) (CH₂)_jC(=O)alquilo C_1-4,

(f) O-alquilo C_1-6,

(g) S-alquilo C_1-6, o

(h) (CH₂)_jcicloalquilo C_3-7;

R² es

(a) H,

(b) alquilo C_1-6,

(c) alquenilo C_2-6,

(d) cicloalquilo C_3-7, o

(e) -O-alquilo C_1-4;

R³ y R⁴ son independientemente

(a) H

(b) alquilo C_1-6, o

(c) R³ y R⁴ tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_3-7;

het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, cicloalquilo C_3-7, halo, OR⁵, SR⁵, CN, NO₂, NR⁵R⁶, oxo, CF₃, OCF₃, C(=O)alquilo C_1-4, OC (=O)alquilo C_1-4, C(=O)OR⁵, o S(O)_malquilo C_1-4; cada vez que aparece, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, o

cicloalquilo C_3-7 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OR⁵, SR⁵, CN, N₃, NO₂, NR⁵R⁶, C(=O)alquilo C_1-4, OC(=O) alquilo C_1-4, C(=O)O-alquilo C_1-4, o S(O)_malquilo C_1-4, en los que R⁵ y R⁶ son independientemente H, o alquilo C_1-4, opcionalmente sustituido con OH, fenilo, u O-alquilo C_1-4;

cada n es independientemente 1 ó 2;

m es 0, 1 ó 2; y

cada j es independientemente 0-4.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I,

un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar infecciones microbianas gram-positivas en un mamífero mediante la administración al sujeto que necesite una cantidad terapéuticamente eficaz y

uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar infecciones microbianas gram-positivas.

La invención también puede proporcionar intermedios y procesos novedosos que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

A no ser que se indique lo contrario, los siguientes términos que se usan en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados que se les otorga a continuación:

El contenido en átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, es decir el sufijo C_i-j indica un resto con un número de átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j", inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C_1-7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.

El término alquilo, o alquenilo, etc. se refiere a grupos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, pero cuando se hace referencia a un radical individual como por ejemplo "propilo" engloba únicamente el radical de cadena lineal, nombrándose específicamente un isómero de cadena ramificada como por ejemplo "isopropilo".

El término "cicloalquilo C_3-7" se refiere un grupo hidrocarburo monovalente saturado...

1. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es una estructura de la siguiente fórmula i, ii, iii, o iv

G es O, o S;

U es -(CR³R⁴)_n-, o CF₂;

W es

(a) CH₂NHC(=O)R¹,

(b) CH₂NHC(=S)R¹,

(c) CH₂NH-het,

(d) CH₂O-het,

(e) CH₂S-het,

(f) CH₂het,

(g) C(=O)NHR², o

(h) CH₂OH;

Y¹, Y² e Y³ son independientemente

(a) CH,

(b) N,

(c) N⁺-O_-, o

(d) CF;

Z es alquilo C_1-4, opcionalmente sustituido con 1-3 fluor;

R¹ es

(a) NH₂,

(b) NH-alquilo C_1-6,

(c) alquilo C_1-6,

(b) alquenilo C_2-6,

(c) cicloalquilo C_3-7,

(e) (CH₂)_jC(=O)alquilo C_1-4,

(f) O-alquilo C_1-6,

(g) S-alquilo C_1-6, o

(h) (CH₂)_jcicloalquilo C_3-7;

R² es

(a) H,

(b) alquilo C_1-6,

(c) alquenilo C_2-6,

(d) cicloalquilo C_3-7, o

(e) -O-alquilo C_1-4;

R³ y R⁴ son independientemente

(a) H

(b) alquilo C_1-6, o

(c) R³ y R⁴ tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C_3-7;

het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está opcionalmente sustituido con alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, cicloalquilo C_3-7, halo, OR⁵, SR⁵, CN, NO₂ NR⁵R⁶, oxo, CF₃, OCF₃, C(=O)alquilo C_1-4, OC(=O)alquilo C_1-4, C(=O)OR⁵, o S(O)_malquilo C_1-4; cada vez que aparece, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-6, alquinilo C_2-6, o cicloalquilo C_3-7 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OR⁵, SR⁵, CN, N₃, NO₂, NR⁵R⁶, G(=O)alquilo C_1-4, OC(=O)alquilo C_1-4, C(=O)O-alquilo C_1-4, o S(O)_malquilo C_1-4, en los que R⁵ y R⁶ son independientemente H, o alquilo C_1-4, opcionalmente sustituido con OH, fenilo, u O-alquilo C_1-4;

cada n es independientemente 1 ó 2;

m es 0, 1 ó 2; y

cada j es independientemente 0-4.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es una estructura de la fórmula ii

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que W es CH₂NHC(=O)R¹; R¹ es alquilo C_1-4, u O-alquilo C_1-4; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con F, o Cl.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R¹ es CH₃, CH₂CH₂, u OCH₃.

5. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que W es 1,2,3-triazol-1-ilmetilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que W es C(=O)NHR²; R² es alquilo C_1-4, u O-alquilo C_1-4; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con F, o Cl.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R² es H, CH₃, u OCH₃.

8. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que U es CH₂, o CH₂CH₂.

9. Un compuesto de la reivindicación 2, que es un compuesto de la fórmula II

en la que U es CH₂, o CH₂CH₂; W es CH₂NHC(=O)R¹, CH₂het, o C(=O)NHR²; Y¹, Y² e Y³ son independientemente CH, o CF; R¹ es alquilo C_1-4, u O-alquilo C_1-4; R² es H, alquilo C_1-4, u -O-alquilo C_1-4; y Z es CH₃.

10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R¹ es CH₃, CH₂CH₂, u OCH₃; R² es H, CH₃, u OCH₃.

11. Un compuesto de la reivindicación 2 que es

(1) (S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,

(2) (S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,

(3) (3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato de (S)-metilo,

(4) (R)-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,

(5) (R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,

(6) (3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato de (S)-fluo- rometilo,

(7) (R)-6-(5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona,

(8) (R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,

(9) (R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,

(10) (S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,

(11) (S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,

(12) (3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato de (S)-metilo,

(13) (S)-N-((3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,

(14) (3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcar- bamato de (S)-metilo,

(15) N-{[(5S)-3-(9-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il] metil}acetamida,

(16) N-{[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il] metil}propanamida,

(17) [(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil- carbamato de metilo,

(18) (5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,

(19) (5R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,

(20) N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace- tamida,

(21) N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propa- namida, o

(22) [(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de metilo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar en terapia.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar infecciones bacterianas.

15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones bacterianas.