Un compuesto seleccionado de:

Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) de la fórmula

Nuevos derivados del ácido mandélico y su uso como inhibidores de trombina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son, y/o a compuestos que se metabolizan en compuestos que son, agentes inhibidores competitivos de serina-proteasas semejantes a la tripsina, especialmente la trombina, a su uso como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas sintéticas para su producción.

Antecedentes

La coagulación de la sangre es el procedimiento clave implicado tanto en la hemostasis (es decir, la prevención de la pérdida de sangre por un vaso dañado) como en la trombosis (es decir, la formación de un coágulo de sangre en un vaso sanguíneo, que algunas veces conduce a la obstrucción del vaso).

La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Una de las últimas etapas en esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima protrombina en la enzima activa trombina.

Se sabe que la trombina juega un papel central en la coagulación. Activa a las plaquetas, llevando a la agregación de las plaquetas, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que se polimerizan espontáneamente para dar polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, el cual a su vez reticula los polímeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V y el factor VIII lo que conduce a una generación de trombina a partir de protrombina por "retroalimentación positiva".

Inhibiendo la agregación de las plaquetas y la formación y reticulación de la fibrina, sería de esperar que los agentes inhibidores efectivos de la trombina presentaran actividad antitrombótica. Además, sería de esperar que la actividad antitrombótica aumentara mediante la inhibición efectiva del mecanismo de retroalimentación positiva.

Técnica anterior

El desarrollo inicial de los inhibidores de trombina de bajo peso molecular ha sido descrito por Claesson en Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.

Blombäck et al. (en J. Clin. Lab. Invest. 24, supl. 107, 59, (1969)) han descrito agentes inhibidores de la trombina basados en la secuencia de aminoácidos situada alrededor del sitio de escisión de la cadena Aa del fibrinógeno. De las secuencias de aminoácidos discutidas, estos autores sugirieron que la secuencia tripéptida Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, de aquí en adelante denominada la secuencia P3-P2-P1) sería el agente inhibidor más efectivo.

Los agentes inhibidores de la trombina basados en derivados dipeptidílicos con una a,?-aminoalquil-guanidina en la posición P1 son conocidos por la patente de EE.UU. Nº 4.346.078 y la solicitud de patente internacional WO 93/11152. También se ha informado de derivados dipeptidílicos similares, estructuralmente relacionados. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 94/29336 describe compuestos con, por ejemplo, aminometil-benzamidinas, aminoalquil-amidinas cíclicas y aminoalquil-guanidinas cíclicas en la posición P1 (la solicitud de patente internacional WO 97/23499 describe profármacos de algunos de estos compuestos); la solicitud de patente europea 0.648.780 describe compuestos, por ejemplo, con aminoalquil-guanidinas cíclicas en la posición P1.

Los agentes inhibidores de la trombina basados en derivados peptidílicos, que también tienen aminoalquil-guanidinas cíclicas (por ejemplo, 3- o 4-aminometil-1-amidino-piperidina) en la posición P1 son conocidos por las solicitudes de patente europea 0.468.231, 0.559.046 y 0.641.779.

Los agentes inhibidores de la trombina basados en derivados tripeptidílicos con aldehído de arginina en la posición P1 fueron descritos en primer lugar en la solicitud de patente europea 0.185.390.

Más recientemente, se ha informado de derivados peptidílicos basados en aldehído de arginina, modificados en la posición P3. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 93/18060 describe hidroxiácidos, la solicitud de patente europea 0.526.877 des-aminoácidos, y la solicitud de patente europea 0.542.525 ácidos O-metil-mandélicos en la posición P3.

También son conocidos los agentes inhibidores de las serina-proteasas (por ejemplo, la trombina) basados en cetonas electrófílas en la posición P1. Por ejemplo, la solicitud de patente europea 0.195.212 describe a-ceto-ésteres y amidas de peptidilo, la solicitud de patente europea 0.362.002 fluoroalquilamida-cetonas, la solicitud de patente europea 0.364.344 a,ß,d-tricetocompuestos y la solicitud de patente europea 0.530.167 derivados de a-alcoxicetona de arginina en la posición P1.

Otros inhibidores de serina-proteasas semejantes a la tripsina, estructuralmente diferentes, basados en derivados de arginina con ácido borónico en el extremo C-terminal y sus análogos de isotiouronio son conocidos por la solicitud de patente europea 0.293.881.

Más recientemente, se han descrito agentes inhibidores de la trombina basados en derivados de peptidilo en la solicitud de patente europea 0.669.317 y en las solicitudes de patentes internacionales WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, solicitudes WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504, WO 96/03374, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 y WO 00/42059.

En particular, el documento WO 97/02284 y el documento WO 00/42059 describen agentes inhibidores de la trombina con ácidos mandélicos sustituidos en la posición P3.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de agentes inhibidores efectivos de las serina-proteasas semejantes a la tripsina, tales como la trombina. También hay una necesidad de compuestos que tengan un perfil farmacocinético favorable y que sean selectivos para inhibir la trombina con respecto a otras serina-proteasas, en particular las implicadas en la hemostasis. Sería de esperar que los compuestos que presentan actividad inhibidora competitiva hacia la trombina fueran especialmente útiles como anticoagulantes y por lo tanto en el tratamiento terapéutico de la trombosis y trastornos relacionados.

Descripción de la invención

Según la invención se proporciona un compuesto seleccionado de

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) de la fórmula

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) de la fórmula

o Ph(3-Cl)(5-OCH-F₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.

Se proporciona un compuesto de la fórmula I

en la que

R^a representa -OH o -CH₂OH;

R² representa uno o dos sustituyentes alcoxi C_1-3, y las partes alquilo de tales sustituyentes están ellas mismas sustituidas con uno o más sustituyentes fluoro (esto es, R² representa uno o dos grupos fluoroalcoxi (C_1-3));

Y representa -CH₂- o -(CH₂)₂-; y

R³ representa un fragmento estructural de la fórmula I(i) o I(ii):

en la que

R⁴ representa H o uno o más sustituyentes fluoro; y uno o dos de X₁, X₂, X₃ y X₄ representan -N- y los otros representan -CH-,

o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

La expresión "derivados farmacéuticamente aceptables" incluye las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácido).

Las abreviaturas se listan al final de esta memoria descriptiva. Las líneas onduladas sobre los enlaces de los fragmentos de las fórmulas I(i) y I(ii) significan las posiciones del enlace de los fragmentos.

Los grupos halo que R¹ puede representar incluyen, fluoro, cloro, bromo y yodo. Para evitar dudas, en la representación de al menos...

1. Un compuesto seleccionado de:

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) de la fórmula

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) de la fórmula

o Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab de la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.

2. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) o

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab.

3. El compuesto Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) según la reivindicación 1, 2 o 3.

5. El compuesto Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab según la reivindicación 1 o 2.

6. Una formulación farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende el compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilización como un compuesto farmacéutico.

9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilización en el tratamiento de la trombosis.

10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para utilización como un anticoagulante.