NUEVOS DERIVADOS DE ALFA-CETOAMIDA Y SU USO.

Un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1,

R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono

Nuevos derivados de a-cetoamida y su uso.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de a-cetoamida que tiene actividad inhibidora de calpaína. Asimismo, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende el nuevo derivado de a-cetoamida.

Técnica antecedente

Calpaína es una de las proteasas intracelulares presente por todas partes en un cuerpo vivo, y que es activada por Ca²⁺. Se ha esclarecido hoy en día que la activación anormal de calpaína está implicada en diversas enfermedades tales como apoplejía cerebral, hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad isquémica, distrofia muscular, catarata, trastorno de agregación plaquetaria, artritis o similares (Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, página 412, 1994).

Por otra parte, se ha reseñado que un inhibidor de calpaína es eficaz para mantener la permeabilidad de lentes en un modelo experimental de catarata de lentes cultivadas (Current Eye Research, vol. 10, páginas 657 a 666, 1991) y es útil como agente terapéutico para catarata, etc. (WO-A-93/23032).

Ejemplos de inhibidores de calpaína que se han reseñado hasta ahora incluyen derivados de peptidilhalometano (JP-B-29229/1994), derivados de peptidildiazometano (The Biochemical Journal, vol. 253, páginas 751 a 758, 1988, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, páginas 216 a 220, 1992), derivados de peptidilaldehído (EP-A-0771565, US-A-6057290), sin embargo, ninguno de los inhibidores anteriores ha sido puesto en uso práctico.

Descripción de la invención

Los inventores de la presente han realizado estudios intensivos para proporcionar un compuesto que tiene actividad inhibidora de calpaína y, como resultado, han creado un derivado de a-cetoamida que tiene potente actividad inhibidora de calpaína. Han realizado estudios adicionales y finalmente han formalizado la presente invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a

(1) Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que R¹, R² y R³ representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

(2) el compuesto según el punto anterior (1) en el que R¹, R² y R³ representa cada uno un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono;

(3) el compuesto según el punto anterior (1) que es (3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorfenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida;

(4) una composición farmacéutica que comprende el compuesto según se ha definido en cualquiera de (1) a (3);

(5) la composición farmacéutica según el punto anterior (4), que es inhibidora de calpaína;

(6) el compuesto de (1) a (3) o una composición farmacéutica de (4) para el tratamiento y profilaxis de

enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas a fotocoagulación y enfermedad de neovascularización.

En la fórmula anterior (I) el grupo alquilo representado por R¹, R² o R³ es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tercpentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, y más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos particularmente preferibles de alquilo inferior para R¹, R² y R³ son isopropilo, isobutilo y butilo, respectivamente.

Además, la presente invención incluye una diversidad de solvatos, polimorfos del compuesto (I) de la presente invención además del compuesto (I).

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo según el siguiente esquema de reacción:

en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Un compuesto representado por la fórmula (IV) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (IV)) se puede preparar disolviendo un compuesto de peptidilaldehído representado por la fórmula (II) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (II)) que se sintetiza según el procedimiento descrito, por ejemplo, en EP-A-0771565 ó US-A-6057290 y un reactivo de isocianuro representado por la fórmula (III) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (III)) en un disolvente orgánico usado comúnmente, y sometiendo la solución resultante a reacción de Passerini en presencia de ácido trifluoracético y piridina (Org. Lett., vol. 2, páginas 2769 a 2772, 2000). Ejemplos del disolvente orgánico usado comúnmente incluyen disolventes convencionales que no afectan adversamente a la reacción ni a la mezcla resultante de la misma, tales como diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo y entre los que es preferible diclorometano. La cantidad usada de reactivo de isocianuro es aproximadamente 1 a 10 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 2 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de ácido trifluoracético es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 3 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de piridina es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 3 a 5 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La temperatura de reacción no está particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento suave, preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.

El compuesto (I) se puede obtener sometiendo el compuesto (IV) a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación se lleva a cabo mediante métodos convencionales per se, incluyendo aquellos que se clasifican en (i) oxidación con cromo tal como oxidación con dicromato de piridinio (PDC), oxidación con clorocromato de piridinio (PCC), oxidación de Jones y oxidación de Collins, y (ii) oxidación con DMSO tal como la oxidación de Swern, oxidación con complejo de DMSO/trióxido de azufre-piridina, oxidación con DMSO/diciclohexilcarbodiimida (DCC), oxidación con DMSO/cloruro de oxalilo, oxidación de Dess-Martin usando peryodano de Dess-Martin, oxidación con ácido hipohaloso y oxidación con amida N-halogenocarboxílica, y entre los que es preferible la oxidación de Dess-Martin. Para llevar a cabo la oxidación de Dess-Martin, el compuesto (IV) se disuelve en un disolvente orgánico usado comúnmente y se añade reactivo de Dess-Martin a los mismos. Ejemplos de disolventes orgánicos usados comúnmente incluyen disolventes convencionales que no afectan adversamente a la reacción ni a la mezcla resultante de la misma, tales como diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo y entre los que es preferible diclorometano. La cantidad del reactivo de Dess-Martin es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente 1 a 3 veces los equivalentes molares del compuesto (IV). La temperatura de reacción no está particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento suave, preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.

Los derivados de cetoamida así obtenidos se pueden separar y purificar mediante métodos convencionales de separación y purificación que incluyen, por ejemplo, concentración, concentración...

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que R¹, R² y R³ representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono.

2. El compuesto según se describe en la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R³ representa cada uno un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica según se describe en la reivindicación 4, que es inhibidora de calpaína.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el tratamiento y profilaxis de enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas a fotocoagulación y enfermedad de neovascularización.