NUEVOS DERIVADOS DE ALFA-CETOAMIDA Y SU USO.

Un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1,

R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W03008878JP.

Solicitante: SENJU PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-8, HIRANOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU,OSAKA-SHI, OSAKA 541-0046.

Inventor/es: INOUE, JUN, NAKAMURA, MASAYUKI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C311/19 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.

Clasificación PCT:

  • A61K31/18 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P27/12 A61P 27/00 […] › para las cataratas.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07C311/19 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.

Clasificación antigua:

  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61P19/02 A61P 19/00 […] › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/02 A61P 27/00 […] › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P27/12 A61P 27/00 […] › para las cataratas.
  • A61P37/02 A61P 37/00 […] › Inmunomoduladores.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P 7/00 […] › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07C311/19 C07C 311/00 […] › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por grupos carboxilo.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados de a-cetoamida y su uso.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de a-cetoamida que tiene actividad inhibidora de calpaína. Asimismo, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende el nuevo derivado de a-cetoamida.

Técnica antecedente

Calpaína es una de las proteasas intracelulares presente por todas partes en un cuerpo vivo, y que es activada por Ca2+. Se ha esclarecido hoy en día que la activación anormal de calpaína está implicada en diversas enfermedades tales como apoplejía cerebral, hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad isquémica, distrofia muscular, catarata, trastorno de agregación plaquetaria, artritis o similares (Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, página 412, 1994).

Por otra parte, se ha reseñado que un inhibidor de calpaína es eficaz para mantener la permeabilidad de lentes en un modelo experimental de catarata de lentes cultivadas (Current Eye Research, vol. 10, páginas 657 a 666, 1991) y es útil como agente terapéutico para catarata, etc. (WO-A-93/23032).

Ejemplos de inhibidores de calpaína que se han reseñado hasta ahora incluyen derivados de peptidilhalometano (JP-B-29229/1994), derivados de peptidildiazometano (The Biochemical Journal, vol. 253, páginas 751 a 758, 1988, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, páginas 216 a 220, 1992), derivados de peptidilaldehído (EP-A-0771565, US-A-6057290), sin embargo, ninguno de los inhibidores anteriores ha sido puesto en uso práctico.

Descripción de la invención

Los inventores de la presente han realizado estudios intensivos para proporcionar un compuesto que tiene actividad inhibidora de calpaína y, como resultado, han creado un derivado de a-cetoamida que tiene potente actividad inhibidora de calpaína. Han realizado estudios adicionales y finalmente han formalizado la presente invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a

(1) Un compuesto representado por la fórmula (I)


en la que R1, R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono;

(2) el compuesto según el punto anterior (1) en el que R1, R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono;

(3) el compuesto según el punto anterior (1) que es (3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorfenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida;

(4) una composición farmacéutica que comprende el compuesto según se ha definido en cualquiera de (1) a (3);

(5) la composición farmacéutica según el punto anterior (4), que es inhibidora de calpaína;

(6) el compuesto de (1) a (3) o una composición farmacéutica de (4) para el tratamiento y profilaxis de

enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas a fotocoagulación y enfermedad de neovascularización.

En la fórmula anterior (I) el grupo alquilo representado por R1, R2 o R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tercpentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, y más preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos particularmente preferibles de alquilo inferior para R1, R2 y R3 son isopropilo, isobutilo y butilo, respectivamente.

Además, la presente invención incluye una diversidad de solvatos, polimorfos del compuesto (I) de la presente invención además del compuesto (I).

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo según el siguiente esquema de reacción:


en el que cada símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.

Un compuesto representado por la fórmula (IV) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (IV)) se puede preparar disolviendo un compuesto de peptidilaldehído representado por la fórmula (II) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (II)) que se sintetiza según el procedimiento descrito, por ejemplo, en EP-A-0771565 ó US-A-6057290 y un reactivo de isocianuro representado por la fórmula (III) (de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (III)) en un disolvente orgánico usado comúnmente, y sometiendo la solución resultante a reacción de Passerini en presencia de ácido trifluoracético y piridina (Org. Lett., vol. 2, páginas 2769 a 2772, 2000). Ejemplos del disolvente orgánico usado comúnmente incluyen disolventes convencionales que no afectan adversamente a la reacción ni a la mezcla resultante de la misma, tales como diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo y entre los que es preferible diclorometano. La cantidad usada de reactivo de isocianuro es aproximadamente 1 a 10 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 2 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de ácido trifluoracético es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 3 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de piridina es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 3 a 5 veces los equivalentes molares del compuesto (II). La temperatura de reacción no está particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento suave, preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.

El compuesto (I) se puede obtener sometiendo el compuesto (IV) a una reacción de oxidación. La reacción de oxidación se lleva a cabo mediante métodos convencionales per se, incluyendo aquellos que se clasifican en (i) oxidación con cromo tal como oxidación con dicromato de piridinio (PDC), oxidación con clorocromato de piridinio (PCC), oxidación de Jones y oxidación de Collins, y (ii) oxidación con DMSO tal como la oxidación de Swern, oxidación con complejo de DMSO/trióxido de azufre-piridina, oxidación con DMSO/diciclohexilcarbodiimida (DCC), oxidación con DMSO/cloruro de oxalilo, oxidación de Dess-Martin usando peryodano de Dess-Martin, oxidación con ácido hipohaloso y oxidación con amida N-halogenocarboxílica, y entre los que es preferible la oxidación de Dess-Martin. Para llevar a cabo la oxidación de Dess-Martin, el compuesto (IV) se disuelve en un disolvente orgánico usado comúnmente y se añade reactivo de Dess-Martin a los mismos. Ejemplos de disolventes orgánicos usados comúnmente incluyen disolventes convencionales que no afectan adversamente a la reacción ni a la mezcla resultante de la misma, tales como diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo y entre los que es preferible diclorometano. La cantidad del reactivo de Dess-Martin es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares, preferiblemente 1 a 3 veces los equivalentes molares del compuesto (IV). La temperatura de reacción no está particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento suave, preferiblemente a una temperatura dentro del intervalo de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.

Los derivados de cetoamida así obtenidos se pueden separar y purificar mediante métodos convencionales de separación y purificación que incluyen, por ejemplo, concentración, concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)


en la que R1, R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono.

2. El compuesto según se describe en la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que es (3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica según se describe en la reivindicación 4, que es inhibidora de calpaína.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el tratamiento y profilaxis de enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas a fotocoagulación y enfermedad de neovascularización.


 

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