Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en donde

R1 es (C1-C7) alquilo,

(C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C(O)--;

R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril-(C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros), o (C6-C10) ariloxi-(C1-C7) alquil-;

X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y

Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C(O)-NH--;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

Inhibidores selectivos de MMP-12 y MMP-13 basados en ácido hidroxámico.

La invención se relaciona con derivados de ácido sulfonilamino hidroxámico y con procesos para su preparación, con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, un método para inhibir la metaloproteinasa que degrada la matriz, tales como matriz de metaloproteinasas 12 y 13 (MMP-12 y MMP-13) , en mamíferos usando 5 tales compuestos y el uso de estos derivados como medicamentos.

La matriz de metaloproteinasas (MMPs) son proteinasas que están involucradas en la ruptura y remodelación de las matrices extracelulares (ECM) bajo una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas. La matriz de metaloproteinasas (MMPs) , las cuales comprenden una familia de más de 20 miembros, usan Zn2+ en los sitios activos para catalizar hidrólisis de ECM. Con base en sus especificidades de sustrato, se pueden clasificar en tres 10 subfamilias: colagenasa, estromelisinas y gelatinasas.

Bajo condiciones fisiológicas normales, estas enzimas sirven para muchas funciones importantes, incluyendo la cicatrización de heridas y la remodelación de tejidos. Sin embargo, cuando estas enzimas están sobreactivadas, pueden sobredegradar las ECM, dando como resultado condiciones de enfermedad. Por ejemplo, se cree que MMP-2 y MMP-9 (ambas son gelatinasas) están involucrados en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, 15 infecciosas, y neoplásicas en muchos órganos. La actividad en exceso de MMP-8, también conocida como colagenasa-2 o colagenasa de neutrófilos, está asociada con enfermedades tales como el enfisema pulmonar y la osteoartritis. La actividad en exceso de MMP-12, también conocida como elastasa de macrófagos o metaloelastasa, desempeña un papel clave en la invasión tumoral, la artritis, la aterosclerosis, el síndrome de Alport y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Las MMP-1 y MMP-13 están involucradas en la proteólisis de colágeno. La 20 degradación excesiva de colágeno está asociada con el desarrollo de diversas enfermedades, incluyendo la osteoartritis.

La osteoartritis está asociada con la degradación excesiva de colágeno de tipo II. Los primeros trabajos sugirieron que la colagenasa-1 (MMP-1) puede ser responsable de tales condiciones porque la MMP-1 puede escindir específicamente el colágeno tipo II para producir fragmentos característicos de 3/4 y 1/4 fragmentos. El trabajo 25 posterior indicó que la colagenasa-3 (MMP-13) puede ser más importante en el desarrollo de la osteoartritis. La MMP-13 también puede escindir colágeno tipo II para dar los característicos fragmentos de 3/4 y 1/4 y lo hace por lo menos 10 veces más rápido que la MMP-1. Además, la MMP-13 se encuentra expresada en el cartílago osteoartrítico. Estas observaciones sugieren que la actividad de MMP-13 puede ser un importante contribuyente para la progresión de la osteoartritis y otras enfermedades que están asociadas con la degradación del colágeno del 30 cartílago. Véase, por ejemplo, P.G. Mitchell et al., "Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage, " J Clin Invest. 1996 Februar y 1; 97 (3) : 761-768. Por lo tanto, la MMP-13 es un objetivo atractivo para las intervenciones terapéuticas en el manejo de enfermedades que involucran la degradación excesiva de colágeno de tipo II.

Muchos inhibidores de MMP son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 6, 500, 983 35 otorgada a Kottirsch et al., divulga el uso de derivados del ácido hidroxámico como inhibidores de MMP. Las patentes de Estados Unidos Nos. 6, 277, 987 y 6, 410, 580 otorgada a Kukkola et al., divulga el sulfonil aminoácido y derivados de ácido sulfonilamino hidroxámico como inhibidores de MMP. La unidad estructural de ácido hidroxámico en estos inhibidores se enlaza al sitio activo Zn2+ para inhibir actividades enzimáticas.

Mientras que los inhibidores de MMP de la técnica anterior son generalmente efectivos en la inhibición de las 40 enzimas objetivo, la selectividad es más difícil de lograr debido al alto grado de homología entre las MMP. Puesto que las MMP sirven para funciones importantes bajo condiciones fisiológicas normales, los agentes terapéuticos diseñados para inhibir cualquier MMP que causa la enfermedad preferiblemente son selectivos. Por ejemplo, los inhibidores para uso en la prevención o el tratamiento de la osteoartritis deben tener preferiblemente una selectividad sustancial para MMP-13 sobre otras MMP (por ejemplo, MMP-2 o MMP-9) . 45

La presente invención provee inhibidores que son selectivos para las MMP involucradas en el desarrollo de enfermedades, tales como la MMP-13 y MMP-12.

En un aspecto, un inhibidor puede incluir un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C (O) --;

R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril- (C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros) , o (C6-C10) ariloxi- (C1-C7) alquil-; 5

X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C (O) -NH--;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

La presente invención provee compuestos de fórmula I y, composiciones farmacéuticas que emplean tales 10 compuestos.

Para propósitos de la interpretación de esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en singular también incluyen el plural y viceversa.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una unidad estructural hidrocarburo ramificado o no ramificado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 15 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, puede ser denominado como un grupo alquenilo (doble enlace) o un grupo alquinilo (triple enlace) . 20 Adicionalmente, cuando un grupo alquilo está enlazado a un grupo arilo (definido a continuación) , puede ser denominado como un grupo "arilalquilo".

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6-20 átomos de carbono en la porción del anillo. Preferiblemente, el arilo es un (C6-C10) arilo. Ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes, 25 tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C (O) -O--, aril-O-, heteroaril-O-, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C (O) --, carbamoílo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterocicloalquilo y similares.

Adicionalmente, el término "arilo" como se usa aquí, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un anillo aromático sencillo o múltiples anillos aromáticos que están fusionados juntos, enlazados covalentemente, o 30 enlazados a un grupo común tal como una unidad estructural metileno o etileno. El grupo enlazante común puede ser también un carbonilo como en benzofenona u oxígeno como en difenil éter o nitrógeno como en difenilamina.

Tal como se utiliza aquí, el término "carbamoilo" se refiere a H2NC (O) -, alquil-NHC (O) -, (alquil) 2NC (O) -, aril-NHC (O) -, alquil (aril) - NC (O) -, heteroaril-NHC (O) -, alquil (heteroaril) -NC (O) -, aril-alquil-NHC (O) -, alquil (aril-alquil) -NC (O) - y similares. 35

Tal como se utiliza aquí, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S (O) 2-NH-, aril-S (O) 2-NH-, aril-alquil-S (O) 2-NH-, heteroaril- S (O) 2-NH-, heteroaril-alquil-S (O) 2-NH-, alquil-S (O) 2-N (alquil) -, arilS (O) 2-N (alquil) -, aril-alquil-S (O) 2-N (alquil) -, heteroaril- S (O) 2-N (alquil) -, heteroaril-alquil-S (O) 2-N (alquil) - y similares.

Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado, o insaturado,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde R1 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, (C1-C7) alquinilo, o heterocicloalquilo (4- a 7- miembros) , cada uno de los 5 cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, HS-, (C1-C7) alquil-S--, (C6-C10) arilo, o (C1-C7) alquil- O-C (O) --;

R2 es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenilo, heteroaril- (C1-C7) alquil- (5- a 9- miembros) , o (C6-C10) ariloxi- (C1-C7) alquil-;

X es hidrógeno, hidroxi, o (C1-C7) alcoxi; y Y es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C (O) -NH--; 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; R2 es un (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; Y es H, H2N--, o (C1-C4) alquilo; X es H, HO--, o (C1-C4) alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 15

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es a (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; R2 es a (C1-C7) alquilo, o (C1-C7) alquenilo; Y es H, H2N--, o (C1-C4) alquilo; X es H, HO--, o (C1-C4) alcoxi; o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (IIA)

en donde

R1 es (C1-C4) alquilo, R2 es (C1-C7) alquilo, A es (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alquenil-O--, H2N--, o (C1-C7) alquil-C (O) -NH--; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, o una mezcla de isómeros ópticos, seleccionados de: 5

N-Hidroxi-2-[ (1-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida hidroxiamida del ácido 2-[But-3-enil- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-pent-4-enoico

N-Hidroxi-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-4-fenil-butiramida hidroxiamida del ácido 2-[Alil- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-pent-4-inoico

hidroxiamida del ácido 4-Metil-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-pentanoico 10

N-Hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-propionamida N-Hidroxi-3-metil-2-[metil- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-butiramida N-Hidroxi-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-4-metilsulfanil-butiramida 3, N-Dihidroxi-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-propionamida N-Hidroxi-3-metil-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-butiramida 15

2. [Alil- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida N-Hidroxi-3-metil-2-[ (naftaleno-2-sulfonil) -piridin-4-ilmetil-amino]-butiramida 2-[ (6-Etil-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida N-Hidroxi-3-metil-2-[ (naftaleno-2-sulfonil) - (2-fenoxi-etil) -amino]-butiramida N-Hidroxi-2-[ (6-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida 20

N-Hidroxi-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida N-Hidroxi-2-[ (6-metoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida N-Hidroxi-2-[ (7-hidroxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida N-Hidroxi-2-[ (7-metoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida 2-[[2- (4-Fluoro-fenoxi) -etil]- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida 25

2. [ (6-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida N-Hidroxi-3-metil-2-[ (naftaleno-2-sulfonil) -piridin-3-ilmetil-amino]-butiramida N-Hidroxi-2-[[2- (3-metoxi-fenoxi) -etil]- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-3-metil-butiramida N-Hidroxi-3-metil-2-[[6- (3-metil-butoxi) -naftaleno-2-sulfonil]- (3-metil-butil) -amino]-butiramida 2-[ (7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida; 30

N-Hidroxi-2-[ (6-isobutoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida;

2. [ (6-Amino-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

N-Hidroxi-3-metil-2-[ (naftaleno-2-sulfonil) -piridin-2-ilmetil-amino]-butiramida;

2. [ (6-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

2. [[2- (4-Cloro-fenoxi) -etil]- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida; 35

3. tert-Butoxi-N-hidroxi-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-propionamida;

2. [ (7-Acetilamino-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

2. [[2- (3-Cloro-fenoxi) -etil]- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

2. [[2- (2-Cloro-fenoxi) -etil]- (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

N-Hidroxi-2-metil-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-propionamida; 5

2. [ (6-Aliloxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

2. [ (7-Etoxi-naftaleno-2-sulfonil) -piridin-3-ilmetil-amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

N-Hidroxi-3, 3-dimetil-2-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-butiramida;

N-Hidroxi-3-metil-2-{ (naftaleno-2-sulfonil) -[2- (2, 3, 6-trimetil-fenoxi) -etil]-amino}-butiramida;

N-Hidroxi-2-[ (1-metoxi-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-3-metil-butiramida; 10

2. [ (1-Cloro-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

tert-butil éster del ácido 4-{Hidroxicarbamoil-[ (3-metil-butil) - (naftaleno-2-sulfonil) -amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico;

2. [ (7-Amino-naftaleno-2-sulfonil) - (3-metil-butil) -amino]-N-hidroxi-3-metil-butiramida;

N-Hidroxi-3-metil-2-[ (3-metil-butil) - (7-metil-naftaleno-2-sulfonil) -amino]-butiramida;

N-Hidroxi-3-metil-2-[[7- (3-metil-butoxi) -naftaleno-2-sulfonil]- (3-metil-butil) -amino]-butiramida; 15

N-Hidroxi-3-metil-2-[ (3-metil-butil) - (6-propoxi-naftaleno-2-sulfonil) -amino]-butiramida; y 3, N-Dihidroxi-2-