Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula*+

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,

en combinación con doxorrubicina o sales de la misma aceptables farmacéuticamente, para su uso en el tratamiento del cáncer.

Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, en combinación, doxorubicina como inhibidor de la topoisomerasa II, y un agente farmacéutico de fórmula (I) descrito más adelante que potencia notablemente el efecto antitumoral del inhibidor, para su uso en el tratamiento del cáncer.

Técnica de base Generalmente, en la quimioterapia de tumores, en particular de tumores malignos, la administración exclusiva de un agente antitumoral raramente produce el efecto antitumoral deseado. Para potenciar el efecto, se ha empleado en situaciones clínicas una terapia de múltiples fármacos que utiliza, en combinación, 2, 3 o más fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción. En esta terapia combinada o terapia de combinación, agentes antitumorales que tienen mecanismos de acción diferentes se combinan para 1) reducir las población de células insensibles, 2) prevenir o retardar la aparición de resistencia al fármaco, 3) dispersar la toxicidad mediante la combinación de agentes farmacéuticos que tienen distintas toxicidades, y similares, reduciendo así los efectos secundarios y potenciando la acción antitumoral. Sin embargo, una combinación sin sentido de agentes antitumorales que tienen diferentes mecanismos de acción para una terapia de combinación no conduce necesariamente a una potenciación del efecto antitumoral, y por tanto se ha estudiado el efecto de combinación que proporciona la combinación de agentes antitumorales que muestra una mayor actividad antitumoral.

Se ha publicado que un compuesto representado por la fórmula (A)

y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (en adelante denominado también compuesto A; SEC ID No: 1) , y en particular un estereoisómero de fórmula (I)

(en adelante denominado también como FK228) , y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, inhibe de una forma intensa y selectiva la histona desacetilasa para derivar una potente actividad antitumoral, y que las sustancias causan alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo de esta forma la actividad reguladora de la transcripción de varios genes, la actividad inhibidora del ciclo celular y la apoptosis (p. ej. documento JP-B-7-64872, “Experimental Cell Research”, US (1998) , vol. 214, pp. 126 – 133) .

Sin embargo, no hay hasta ahora ninguna publicación sobre el uso combinado de FK 228 y doxorrubicina, ni sobre el efecto proporcionado por el uso combinado.

La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn en un sitio activo (M. S. Finnin et al., Nature, 401, 188 – 193 (1999) ) . Se considera que esta enzima cambia la afinidad por el DNA de varias histonas acetiladas. El fenómeno biológico directo que esto supone es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de la cromatina es un nucleosoma en el que un DNA de 146 bp está enrollado 1, 8 veces en sentido opuesto a las agujas del reloj alrededor de un octámero de la histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, histona core o nuclear) . La histona nuclear estabiliza la estructura del nucleosoma mediante la interacción de la carga positiva del término N de cada proteína histona con el DNA. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación en la que interviene la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica a la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona ocurre en un resto de lisina en el que el terminal N de la proteína de histona está evolutivamente bien preservado, debido a la cual una proteína de histona nuclear pierde cargas en el terminal N, se atenúa la interacción con el DNA, y la estructura del nucleosoma se hace inestable. En consecuencia, se considera que la desacetilación de la histona es la inversa de la misma, es decir un desplazamiento hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, sigue sin aclararse en muchos aspectos hasta qué grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y cómo se relaciona con la regulación de la transcripción etc. inducida secundariamente de esa forma.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que produzca efectos secundarios reducidos y una actividad antitumoral superior basándose en el uso combinado de doxorrubicina como agente antitumoral, y un agente farmacéutico que potencie notablemente el efecto antitumoral de la doxorrubicina.

Descripción de la invención.

Los autores de la presente invención han realizado estudios extensos y, como resultado de ellos, han encontrado que el inhibidor de la histona desacetilasa FK228 potencia de una manera notable el efecto antitumoral de la doxorrubicina, y realizaron la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye lo siguiente:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con doxorrubicina o sales de la misma aceptables farmacéuticamente, para su uso en el tratamiento del cáncer.

[2] El compuesto para ser usado según el apartado [1] anterior, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

[3] El compuesto para ser usado según los apartados [2] o [3] anteriores, en donde el cáncer es linfoma maligno, o leucemia.

Descripción detallada de la invención.

El “inhibidor de la histona desacetilasa” de la presente invención es un compuesto que se une a un sitio activo de la histona desacetilasa competitivamente con sustratos, o un compuesto que se une a un sitio diferente del sitio activo de la histona desacetilasa para cambiar la actividad enzimática de la histona desacetilasa y/o reducir la actividad enzimática de la histona desacetilasa, o que inhibe de alguna otra forma la actividad enzimática. Concretamente, pueden citarse el Compuesto (I) anteriormente mencionado (FK228) , las sales del mismo y los derivados del mismo (p. ej. FK 228 acetilado, forma tiol con enlace S-S reducido descrita en el documento WO 02/06307, y profármacos de los mismos) .

El inhibidor puede ser administrado o usado solo o en combinación con uno o más inhibidores de la histona desacetilasa adicionales, siempre y cuando el inhibidor se use también en combinación con doxorrubicina.

Las formas polimórficas, solvatos (p. ej. compuestos de inclusión como los hidratos, etc.) y las formas anhidras de FK 228 y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, están también comprendidos en el alcance de la presente invención.

El FK 228, que es uno de los estereoisómeros del compuesto A, puede obtenerse cultivando una cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, bajo condiciones aerobias, y recolectar la sustancia de su caldo de cultivo. Como cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, por ejemplo, cabe mencionar el Chromobacterium violaceum WB968 (FERM BP-1968) . Más específicamente, el FK 228 puede obtenerse a partir de una cepa productora de FK 228 como se describe en el documento JP-B-7-64872 (correspondiente a la patente de EE.UU. nº 4977138, que se incorpora al presente texto como referencia) . El FK 228 se recolecta preferentemente de una cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, porque puede obtenerse con mayor facilidad. El FK 228 sintético o semisintético es también ventajoso por cuanto no se precisa ninguna etapa de purificación posterior, o puede reducirse el número de tales etapas. Del mismo modo, compuestos A distintos del FK 228 pueden obtenerse también por semisíntesis o síntesis total por métodos convencionalmente conocidos. Para ser más concretos, pueden producirse de acuerdo con el método publicado por Khan W. Li et al. (J. Am. Chem. Soc., vol. 118, 7237 – 7238 (1996) ) .

La forma de una sal aceptable farmacéuticamente de FK 228 incluye sales con una base o una sal de adición de ácido tales como las sales con una base inorgánica (p. ej. sales de metal alcalino tales como sal sódica, sal potásica, etc., sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio) , sales con una base orgánica (p. ej. sales orgánicas de amina tales como sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N, N’dibenciletilendiamina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con doxorrubicina o sales de la misma 5 aceptables farmacéuticamente, para su uso en el tratamiento del cáncer.

2. El compuesto para ser usado según la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.

3. El compuesto para ser usado según las reivindicaciones 2 o 3, en donde el cáncer es linfoma maligno, o 10 leucemia.