El uso de un compuesto con la siguiente estructura:

Uso de depsipéptido y congéneres del mismo como inmunodepresores en la prevención o tratamiento del rechazo que sigue a un transplante y para inducir la apoptosis de células T CD4 o CD8 activadas.

Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, a depsipéptidos o congéneres de los mismos y al uso de los mismos como inmunodepresores y, más específicamente, al tratamiento y/o la prevención de un trastorno inmunitario tal como enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias y para la reducción de rechazo inmunológico del material trasplantado, por administración a un animal de una cantidad eficaz de un depsipéptido tal como FR901228.

Fundamentos de la invención

Es deseable la modulación del sistema inmunitario en una variedad de contextos, a partir de la inhibición de una respuesta autoinmunitaria, para controlar enfermedades infecciosas e inhibir el rechazo de injerto/tejido. La principal solución para mitigar el rechazo es la supresión farmacológica del sistema inmunitario del receptor. Con esto en mente, la mayoría de los compuestos inmunomoduladores que se utilizan en la actualidad son inmunodepresores. Desde el principio de los años 60, la disponibilidad de estos agentes inmunodepresores ha estado restringida a sólo unos fármacos. Sin embargo, en el principio de los años 80, además de azatioprina y corticosteroides, la ciclosporina llegó a estar disponible de manera generalizada y ha sido el fármaco de elección desde entonces. (Kobashigawa, Trans. Proc. 30:1.095-1.097, 1.998, Isoniemi, Ann. Chi. Gyn. 86:164-170, 1.997). Sin embargo, los agentes inmunodepresores más recientes son relativamente pocos en número y también se experimentan muchos de los efectos secundarios no deseados, asociados con agentes más tempranos. Aunque se han usado estos fármacos para aumentar los tiempos de supervivencia para órganos trasplantados, bien como agentes únicos o en asociación con otros inmunodepresores, muchos también son útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, hipersensibilidad retardada, enfermedades del injerto contra el hospedador y enfermedades asociadas al sistema inmunitario, similares.

Los fármacos inmunodepresores usados en la actualidad incluyen agentes antiproliferativos, tales como: metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida. Puesto que estos fármacos afectan a la mitosis y a la división celular, presentan graves efectos tóxicos sobre las células normales con alta velocidad de recambio tal como células de médula ósea y el revestimiento del tubo digestivo. (Miller, Semin. Vet. Med. Surg. 12(3):144-149, 1.997). De acuerdo con esto, la depresión de la médula y la lesión hepática son efectos secundarios comunes.

Los compuestos antiinflamatorios usados para producir inmunodepresión incluyen corticosteroides adrenales tales como dexametasona y prednisolona. Los efectos secundarios comunes, observados con el uso de estos compuestos son: infecciones frecuentes, metabolismo anormal, hipertensión arterial y diabetes.

Otros compuestos inmunodepresores usados en la actualidad, para inhibir la activación de los linfocitos y posterior proliferación incluyen: ciclosporina, FK506 y rapamicina. Estos fármacos inhiben bien la fosfatasa dependiente de calcio, calcineurina (ciclosporina y FK506) o inhiben la cinasa p70S6, que es importante para la señalización producida por factor de crecimiento (rapamicina) (Liu et al., Cell 66:807-815; 1.991; Henderson et al., Immun. 73:316-321, 1.991; Bierer et al., Curr. Opin. Immun. 5:763-773, 1.993; Isoniemi (supra)). La ciclosporina y los compuestos de su familia están entre los inmunodepresores más comúnmente usados. La ciclosporina se usa típicamente para prevenir o tratar el rechazo de órganos en trasplantes de: riñón, hígado, corazón, páncreas, médula ósea y corazón-pulmón, así como para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias tales como: enfermedad de Crohn, anemia aplásica, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveítis, cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las ciclosporinas experimentan un intervalo de administración terapéutica pequeño y efectos tóxicos graves incluyendo: nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión arterial, hirsutismo, cáncer y neurotoxicidad. (Philip and Gerson. Clin. Lab. Med. 18(4):755-765, 1.998; Hojo et al., Nature 397:530-534, 1.999).

Adicionalmente, se han usado anticuerpos monoclonales, tales como OKT3, para prevenir y/o tratar el rechazo de injerto. La introducción de anticuerpos monoclonales en un paciente, como con muchos materiales biológicos, produce diversos efectos secundarios, tales como escalofríos y disnea. (Richards et al., Cancer Res. 59(9):2.096-2.101, 1.999).

Dentro del contexto de muchas enfermedades potencialmente mortales, el trasplante de órganos se considera un tratamiento clásico y, en muchos casos, la única alternativa a la muerte. La respuesta inmunitaria a antígenos de superficies celulares extrañas en el injerto, codificada por el complejo principal de histocompatibilidad (CPH) y presente en todas las células, en general impide el trasplante con éxito de tejidos y órganos a menos que los tejidos para trasplante procedan de un donante compatible y se suprima la respuesta inmunitaria normal. De otra manera que con gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y por lo tanto, índices de implantación a largo plazo, se consiguen usando donantes hermanos idénticos de CPH o donantes cadáveres no emparentados, idénticos, de CPH (Strom, Clin. Asp. Autoimm. 4:8-19, 1.990). Sin embargo, tales casos de compatibilidad ideal son difíciles de conseguir. Además, con la necesidad creciente de órganos de donantes existe en la actualidad una escasez creciente de órganos para trasplante. De acuerdo con esto, ha surgido el xenotrasplante como un área de estudio intensivo pero se hace frente a muchos obstáculos con respecto al rechazo dentro del animal receptor (Kaufman et al., Annu. Rev. Immunol. 13:339-367, 1.995).

La respuesta del hospedador a un aloinjerto de órgano implica una compleja serie de interacciones celulares entre linfocitos T y B, así como macrófagos o células dendríticas que se reconocen y se activan por antígeno extraño (Strom, supra; Cellular and Molecular Immunology. Abbas et al., (Eds), WB Saunders Co., Penn., 1.994). Los factores estimulantes conjuntos, principalmente citocinas y las interacciones específicas entre células, proporcionadas por células accesorias activadas tales como macrófagos o células dendríticas, son esenciales para la proliferación de células T. Estos macrófagos y células dendríticas se adhieren bien directamente a células T por proteínas de adhesión específicas o segregan citocinas que estimulan células T, tales como IL-12 e IL-15 (Strom. En: Organ Transplantation: Current Clinical and Immunological Concepts, 1.989). Las señales de estimulación conjunta procedentes de células accesorias, estimulan la activación de la transcripción y la expresión del gen interleucina-2 (IL-2) de receptores de IL-2 de alta afinidad en células T (Pankewycz et al., Transplantation 47:318, 1.989; Cantrell et al., Science 224:1.312, 1.991; Williams et al., J. Immunol. 132:2.330-2.337, 1.984). Se segrega IL-2, una proteína de 15 kDa, por linfocitos T en la estimulación de antígenos y se requiere para la respuesta inmunitaria normal. IL-2 estimula la proliferación y diferenciación de las células linfáticas por unión a receptores (IL-2R) de superficies celulares específicas de IL-2. IL-2 también inicia la ayuda a la activación de células T de células T citotóxicas y estimula la segregación de interferón- (IFN-), que a su vez activa las propiedades citodestructivas de los macrófagos (Farrar et al., J. Immunol. 126:1.120-1.125, 1.981). Además, IFN- e IL-4 también son importantes activadores de expresión de clase II de CPH en el órgano trasplantado, extendiéndose de ese modo adicionalmente la cascada de rechazo por exaltación de la capacidad inmunógena del órgano trasplantado hbox{(Pober et al., J Exp. Med. 157:1.339, 1.983; Kelley et al., J. Immunol. 132:240-245, 1.984).}

El modelo actual de una respuesta en que intervienen células T sugiere que las células T se sensibilizan en la zona de las células T de órganos linfáticos secundarios, principalmente por células dendríticas. La interacción inicial requiere contacto célula a célula entre moléculas de CPH cargadas de antígeno sobre células que presentan antígeno (las CPA) y el complejo receptor de células T (RCT)/CD3 sobre células T. El...

1. El uso de un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son lo mismo o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para usar en la prevención o tratamiento del rechazo tras un transplante.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el transplante comprende el transplante de uno cualquiera o más de los órganos o tejidos seleccionados del grupo que consiste en corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, vasos, pulmón, páncreas, intestino, extremidad, músculo, tejido nervioso, duodeno, intestino delgado y célula de islotes pancreáticos.

3. El uso de un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por la unión de CD3 y CD28.

4. El uso de un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por lonomicina/PMA.

5. El uso de un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por células dendríticas alogénicas.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es FR901228.

7. Un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son lo mismo o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para usar en la prevención o tratamiento del rechazo tras un transplante.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el transplante comprende el transplante de uno cualquiera o más de los órganos o tejidos seleccionados del grupo que consiste en corazón, riñón, hígado, médula ósea, piel, córnea, vasos, pulmón, páncreas, intestino, extremidad, músculo, tejido nervioso, duodeno, intestino delgado y célula de islotes pancreáticos.

9. Un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por la unión de CD3 y CD28.

10. Un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por lonomicina/PMA.

11. Un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de la misma, en la que:

m es 1, 2, 3 ó 4;

n es 0, 1, 2 ó 3;

p y q son independientemente 1 ó 2;

X es O, NH o NR;

R₁, o R₂ y R₃ son los mismos o diferentes e independientemente un resto de cadena lateral de aminoácido o un derivado de cadena lateral de aminoácido y

R es un resto alquilo, arilo o arilalquilo de cadena inferior; para usar en la inhibición del crecimiento de células T CD4 o CD8, donde dichas células T CD4 o CD8 han sido inducidas por células dendríticas alogénicas.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, donde el compuesto es FR901228.