NEURORRESTAURACION CON PRAMIPEXOL R(+).

Una composición farmacéutica que comprende un tetrahidrobenzotiazol que tiene una fórmula química que se indica a continuación,

o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en un procedimiento de restauración neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o la función del tejido retinal, en niños o adultos con enfermedades neurodegenerativas:

Neurorrestauración con pramipexol R(+).

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de pramipexol (2-amino-4,5,6,7- tetrahidro-6-propilaminobenzatiazol) y sus análogos y derivados para restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o retinal. Más particularmente, la invención se refiere al uso del estereoisómero R-(+)-(2- amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzatiazol) sustancialmente puro y sus sales farmacológicamente aceptables, para restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o retinal, y sus formulaciones.

Antecedentes de la invención

Muchas enfermedades cerebrales degenerativas de niños y adultos se producen debido a la muerte prematura de neuronas vulnerables, lo que da lugar a varios fenotipos y síntomas clínicos. Si bien se han hecho importantes esfuerzos para desarrollar terapias que retarden estos procesos neurodegenerativos, se han formulado pocas terapias que permitan la neurorrestauración y, por lo tanto, una mejora de los síntomas clínicos, en lugar de simplemente retardar el deterioro de la función.

Las enfermedades neurodegenerativas (NDD), como el mal de Alzheimer (AD) y el mal de Parkinson (PD), surgen de la pérdida acelerada de ciertas poblaciones de neuronas en el cerebro. El PD y el AD generalmente aparecen de manera esporádica sin patrones de herencia mendeliana evidentes, pero pueden mostrar sesgos maternos. Si bien existen formas heredadas de NDD, raras o poco comunes, en adultos, la relevancia de la patogénesis en estas variantes genéticas autosomales, con respecto a las formas esporádicas que ocurren con una frecuencia mucho mayor, ha sido objeto de un intenso debate.

Las pruebas acumuladas sugieren que un componente etiológico primario de la NDD adulta esporádica es de hecho la disfunción mitocondrial y el resultante estrés oxidativo celular aumentado. Los cerebros con PD y AD y los tejidos no pertenecientes al SNC muestran reducciones en la actividad de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria. Cuando se amplifican selectivamente en modelos celulares citoplasmáticos híbridos ("cíbridos"), los genes mitocondriales de pacientes con PD (Swerdlow, et al, Exp Neurol., 153:135-42 (1998)) y AD (Swerdlow, et al, Exp Neurol., 153:135-42 (1997)) recapitulan el déficit de ETC, producen un mayor estrés oxidativo, y exhiben una variedad de otras disfunciones celulares y mitocondriales significativas. Estos estudios sugieren que los compuestos que alivian el estrés oxidativo mediante el secuestro de los radicales libres de oxígeno pueden funcionar como agentes neuroprotectores para estas enfermedades (Beal, Exp Neurol., 153:135-42 (2000)).

El estrés oxidativo también se ha asociado con el trastorno neurodegenerativo fatal, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). La ALS, también conocida como mal de Lou Gehrig, es un trastorno neurodegenerativo fatal y progresivo, que involucra a las neuronas motoras del córtex, el tronco cerebral y la médula espinal. Es una enfermedad degenerativa de las neuronas motoras superiores e inferiores que provoca debilidad progresiva de los músculos voluntarios y finalmente la muerte. El comienzo de la enfermedad generalmente se produce en la cuarta o quinta década de vida y los pacientes afectados sucumben entre 2 y 5 años después del comienzo de la enfermedad. La ALS ocurre tanto en formas esporádicas como familiares.

Aproximadamente el 10% de todos los pacientes con ALS son casos familiares, de los cuales el 20% tienen mutaciones en el gen superóxido dismutasa 1 (SOD 1) (conocido anteriormente como Cu, Zn-SOD), lo que sugiere que una enzima Cu, ZN-SOD con funcionamiento anormal puede tener un papel pivotante en la patogénesis y el avance de la esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS). Se cree que el aumento en la generación de radicales libres de oxígeno, especialmente radicales hidroxilo, por el mutante SOD 1, inicia la secuencia de eventos que llevan a la muerte de neuronas motoras en la FALS. Esta hipótesis se sustenta en informes recientes de que la transfección de células precursoras neuronales con el SOD 1 mutante provoca el aumento en la producción de los radicales hidroxilo y un aumento en el promedio de la muerte celular por apoptosis. Además se ha sugerido que el estrés oxidativo también es responsable por la muerte neuronal motora en las formas esporádicas de la ALS.

Las investigaciones recientes revelan que un posible acontecimiento incitador en la muerte neuronal prematura que se asocia con la ALS es la presencia de genes mitocondriales mutados (ADN mitocondrial, ADNmt). Estas mutaciones de ADNmt provocan anormalidades en las sendas de producción de energía en la mitocondria, lo que resulta en una generación excesiva de derivados de oxígeno dañinos conocidos como "especie de oxígeno reactivo" (ROS), inclusive las especies llamadas "radicales libres de oxígeno". Cuando la producción de ROS excede la capacidad de los mecanismos celulares para retirar/dejar inactivo el ROS, se produce la afección conocida como "estrés oxidativo".

Actualmente no existe ningún agente terapéutico capaz de una restauración celular generalizada en las condiciones antes descritas.

Existe la necesidad de composiciones y procedimientos útiles para restaurar las funciones neurológicas y motoras en pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas como la ALS.

Por lo tanto, es un objetivo de la invención proporcionar composiciones útiles para restaurar las funciones neurológicas y motoras en pacientes que sufren enfermedades neurodegenerativas y procedimientos de utilización de estas.

Resumen de la invención

En la presente memoria se describen formulaciones y sus procedimientos de utilización de las mismas para restaurar la función del tejido neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o retinal en niños y adultos afectados por enfermedades neurodegenerativas crónicas, como trastornos del movimiento neurodegenerativos como ataxias, trastornos convulsivos, enfermedades de la neurona motora y trastornos desmielinizantes inflamatorios. Los ejemplos de trastornos incluyen el mal de Alzheimer (AD), el mal de Parkinson (PD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).

El procedimiento implica administrar una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un tetrahidrobenzotiazol que tiene la fórmula que se indica a continuación.

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC₁-C₃ y alqueniloC₁-C₃ y el grupo NR₃R₄ está en la posición 6. En una realización, el tetrahidrobenzotiazol es el enantiómero R(+) de pramipexol en combinación con el enantiómero S(-) de pramipexol. En otra realización, el tetrahidrobenzotiazol es una formulación sustancialmente pura de pramipexol R(+), o análogos, derivados y homólogos biológicamente activos de estos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos. En otra realización, el tetrahidrobenzotiazol es el enantiómero de pramipexol R(+), o análogos, derivados y homólogos biológicamente activos de estos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, sustancialmente libres del enantiómero S(-). Las fórmulas estructurales de los enantiómeros R(+) y S(-) de pramipexol se indican a continuación.

Las composiciones se pueden formular para una liberación inmediata y/o modificada. La liberación modificada incluye la liberación prolongada, liberación retardada y/o liberación pulsátil. Las composiciones se pueden administrar por varias vías, inclusive administración tópica, transdérmica, enteral y parenteral (es decir, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Las formas de dosificación oral apropiadas incluyen cápsulas de gelatina y sin gelatina, comprimidos, comprimidos oblongos, polvos, pastillas, píldoras, pastillas para chupar, jarabes, soluciones, suspensiones y emulsiones. Las composiciones también se pueden implantar para una liberación inmediata y/o modificada.

El pramipexol R(+) se administra generalmente en dosis comprendidas entre 0,1-300 mg/kg/día, preferentemente 0,5-50 mg/kg/día y más preferentemente 1-10 mg/kg/día para administración oral. Las dosis diarias totales administradas oralmente, generalmente están comprendidas entre 10 mg y 500 mg. De manera...

1. Una composición farmacéutica que comprende un tetrahidrobenzotiazol que tiene una fórmula química que se indica a continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar en un procedimiento de restauración neuronal, muscular (cardíaco y estriado) y/o la función del tejido retinal, en niños o adultos con enfermedades neurodegenerativas:

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC₁-C₃ y alqueniloC₁-C₃ y el grupo N(R₃)(R₄) está en la posición 6.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el exceso enantiomérico del enantiómero R(+) es mayor que el 99%.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tetrahidrobenzotiazol es el enantiómero R(+) de pramipexol.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición es apropiada para la administración tópica, transdérmica, enteral o parenteral.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en la que el tetrahidrobenzotiazol o su sal farmacéuticamente aceptable se proporciona en una formulación de dosificación para administración enteral de dosis única comprendida entre 10 mg y 100 mg.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el tetrahidrobenzotiazol o su sal farmacéuticamente aceptable se proporciona en una formulación de dosificación para administración parenteral de una dosis única mediante infusión intravenosa continua entre 10 mg/día y 500 mg/día.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que la formulación de dosificación comprende 30 mg de pramipexol.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad neurodegenerativa es el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica.